For 15 år siden lander nyheden om seks børns bemærkelsesværdige evner på den engelske genetiker og arvelighedsforsker Geoff Woods’ bord.
Børnene begejstrer publikum på gaden ved at gå på glødende kul og stikke knive gennem armene, uden at det tilsyneladende gør ondt på dem. De kan med andre ord ikke føle smerte, og sådan har det været igennem hele livet.
Børnene kom fra tre familier, og da nogle af dem var søskende, fik det Woods til at undersøge, om den unikke evne potentielt var arvelig.
Han analyserede børnenes dna og fandt frem til, at de alle havde en mutation i et bestemt gen. Mutationen førte til et misdannet protein, som ikke længere fungerede, og genet kodede for et såkaldt Nav1.7-protein, der sidder i smertenervernes cellemembran.
Woods konkluderede derfor, at Nav1.7 måtte være afgørende for evnen til at føle smerte.
Opdagelsen fik straks store medicinalfirmaer til at lede efter kemiske stoffer, der kunne dulme smerter ved at sætte Nav1.7 ud af kraft og dermed efterligne effekten af de pakistanske børns mutationer.
I 2008 opdagede et kinesisk forskerhold, at giften fra den kinesiske fugleedderkop, Cyriopagopus schmidti, havde netop denne egenskab, men først i januar 2021 knækkede amerikanske forskere koden til, hvordan edderkoppegiften helt præcist virker.
Opdagelsen kan blive nøglen til nye smertestillende stoffer, der kan lette livet for de omkring 10 pct. af verdens befolkning, som lider af kroniske smerter.
Strømsvigt dulmer smerterne
Fugleedderkoppens gift er en cocktail af mere end 30 forskellige peptider, dvs. små proteinstumper, som på hver sin måde sætter byttedyret ud af spillet.
Nogle af de giftige peptider opløser vævet eller nedbryder cellernes proteiner og dna, men de fleste virker ved at lamme nervecellerne, så de ikke kan sende elektriske nervesignaler.
Virkningen er så hurtig, at biddet næsten øjeblikkeligt lammer græshopper, kakerlakker eller andre store insekter, inden de et øjeblik senere dør, så edderkoppen i ro og mag kan fortære sit bytte.
Edderkoppegift er den nye morfin
1. Hudens receptorer fanger smerte
Smertenerver løber fra huden via rygmarven og op til hjernen. Edderkoppegiften kan standse smertesignalet lokalt, før det når op til hjernen, hvorimod morfin virker i hjernen og påvirker måden, vi oplever smerte.
2. Nerveender giver adgang
I nerveenderne sidder forskellige receptorer, der kan registrere tryk, temperatur, syre og visse kemiske stoffer. Når en af dem bliver aktiveret udløser det et svagt elektrisk signal i nerveenden, der sender besked.
3. Elektriske signaler slår alarm
Nav1.7-kanaler i nervernes cellemembran afgør, om signaler bliver lukket ind i nervecellen. Positivt ladede natrium-ioner strømmer ind i nerven og danner et elektrisk nervesignal, som giver hjernen besked om smerten.
4. Edderkoppegift lammer kanaler
Gift fra edderkoppen kan binde sig til Nav1.7-kanalerne og forhindre dem i at opfange elektriske signaler fra smertereceptorerne. Dermed kan de også blokere kroniske smerter, så hjernen ikke modtager noget signal.
En håndfuld af giftstofferne kaldet huwentoxin minder om hinanden og virker ved at blokere for natriumkanaler i nervernes cellemembran.
Normalt fungerer natriumkanalerne ved at lukke positivt ladede natrium-ioner (Na+) ind i nervecellen. Det skaber den elektriske spændingsforskel, som er grundlaget for nervesignaler.
En ganske bestemt natriumkanal, nemlig Nav1.7, findes stort set kun i de nerver, som registrerer smertefulde påvirkninger i huden. Brændende varme, isnende kulde, ætsende syrer, svidende kemikalier, skarpe nåle eller voldsomme slag aktiverer disse nerver og sender smertefulde beskeder til hjernen.
Men særlig ét af de giftige peptider, huwentoxin-IV, har fanget forskernes interesse. Hvis det er til stede, bliver Nav1.7-kanalerne blokeret, så smertenerverne ikke kan danne elektriske nervesignaler. Derved modtager hjernen ikke nogen besked om smerter, og man mærker slet ikke sine pinsler.
Gift har mange funktioner i hverdagen, og nogle af dem er harmløse. Læs og gå på opdagelse blandt verdens giftigste stoffer.
Nye smertestillere afløser morfin
Medicinalfirmaer har meget stor interesse i at udvikle nye smertestillende midler som alternativ til morfin, og her kan huwentoxin-IV blive interessant, da det virker på en helt anderledes måde.
Fugleedderkoppens hugtænder er hule og forbundet til giftkirtler. Når dyret bider, kan det kontrollere, hvor meget gift der bliver sprøjtet ind i offeret.
Mens edderkoppegiften lammer smertenerverne ude i kroppen og derved forhindrer smertefølelsen i at nå op til hjernen, påvirker morfin neuronernes kommunikation i selve hjernen og lægger en dæmper på, hvordan smerten opleves.
Sagen er blot, at morfin har mange bivirkninger. Den sløver, svækker åndedrættet, nedsætter hosterefleksen, giver kvalme og forstoppelse samt øger risikoen for at udvikle afhængighed og tolerans, så man skal have en stadig højere dosis for at opnå den ønskede effekt.
Risikoen for afhængighed er særlig stor for den store gruppe af mennesker – omkring 10 pct. af befolkningen – der lider af kroniske smerter, men afhængigheden kan nu helt undgås med smertestillende midler baseret på fugleedderkoppens gift.
Derudover forventer forskerne, at de nye smertestillende midler virker lokalt, så man bliver smertedækket i fx ryggen, men stadig kan føle smerte, hvis man skærer sig i fingeren. Denne mulighed har patienter ikke med morfin, som dulmer smerter i hele kroppen.
De nye smertestillende midler virker lokalt, så man bliver smertedækket i fx ryggen, men stadig kan føle smerte, hvis man skærer sig i fingeren.
Medicinalfirmaernes jagt på nye lægemidler, der kan sætte Nav1.7 ud af kraft og dermed slukke for strømmen i smertenerverne, har indtil videre været frugtesløse.
En del af årsagen til de manglende resultater er, at forskerne ikke til fulde forstod, hvordan huwentoxin-IV er i stand til at lukke ned for Nav1.7.
Men i starten af 2021 lykkedes det neurobiologen og lægemiddelforskeren William Catterall fra University of Washington i den amerikanske by Seattle at afsløre fugleedderkoppens hemmelighed.
Forskerne nærstuderer gift
Catterall og hans kolleger benyttede en særlig form for elektronmikroskopi kaldet cryo-EM for at nærstudere, hvordan huwentoxin-IV går til angreb på Nav1.7-kanalerne.
Metoden kræver en ekstrem kulde på -196 grader, og i stedet for lysstråler som i et almindeligt mikroskop bombarderede forskerne huwentoxin-IV med elektroner.
Genfejl kanaliserer smerter
1. Smerten er konstant
Genetiske mutationer eller påvirkninger fra kroppen kan ændre Nav1.7-kanalerne, så de altid står åbne eller let åbne. Dermed sender de nærmest konstant besked til hjernen om smerter, selvom smertereceptorerne ikke registrerer noget.
2. Smerten føles slet ikke
Andre mutationer eller påvirkninger som edderkoppegift kan ændre Nav1.7-kanalerne, så de ikke kan åbne sig. Dermed kan de ikke skabe nervesignaler med besked til hjernen, selvom receptorerne i huden mærker smerte.
Billeder taget med cryo-elektronmikroskop har en pixelstørrelse på mindre end en milliontedel af en millimeter (0,000001 mm), og takket være den ekstremt lave temperatur kunne forskerne fastfryse forskellige stadier af natriumkanalernes måde at reagere på fugleedderkoppens giftstof på.
Mikroskopets høje opløsning gjorde det muligt direkte at se, hvordan en ganske bestemt del af huwentoxin-IV – nærmere betegnet aminosyren lysin – former en slags nål, der presser sig ind i på et særligt sted i Nav1.7-kanalen.
Kanalen bliver fastlåst i sin lukkede position, så den ikke kan åbne sig. Derved trænger der ingen natrium-ioner ind i nervecellen, og smertenerven er ude af stand til at affyre signaler.
Giftstoffet kan på den måde sammenlignes med en nøgle, som passer perfekt ind i en lås på kanalen, og med de nye ekstremt detaljerede cryo-elektronmikroskop-billeder ved forskerne, nøjagtig hvordan både nøglen og låsen ser ud.
Opdagelsen giver muligheder for målrettet at designe udgaver af nøglen, der bedst muligt passer ind i låsen.
Dulmer smerter mere end morfin
De detaljerede billeder fra det avancerede mikroskop giver også mulighed for at forskerne kan ændre lidt på fugleederkoppens naturlige giftstof, så det bliver endnu bedre til at lukke ned for Nav1.7-kanalerne og dermed dulmer smerten endnu bedre. Eller de kan lave nye udgaver, der ligesom huwentoxin-IV passer ind i natriumkanalernes lås, og dermed kan blive til nye smertestillende lægemidler.
På den måde risikerer de ikke at lukke ned for andre nerver, som kontrollerer musklerne, åndedrættet eller hjertet.
Sådanne syntetiske molekyler vil typisk være meget lettere og billigere at fremstille end at udvinde og oprense giftstoffet fra fugleedderkopper. Det vil også være muligt at designe dem, så de har en holdbarhed i kroppen, som svarer til, hvor længe den smertestillende effekt skal vare.
Allerede i sin naturlige form har huwentoxin-IV en smertestillende effekt, som i dyreforsøg er målt til at være omkring dobbelt så stærk som morfins, men forskerne håber, at de kan forøge effekten endnu mere.
🎬 Kinesisk fugleedderkop skal tappes for gift
Forskere har rettet mikroskopet mod giften i den kinesiske fugleedderkop Cyriopagopus schmidti. Edderkoppen bruger giften til at lamme sit bytte med, inden den fortærer det.
Forskere fra medicinalfirmaet Janssen Pharmaceuticals fremstillede i 2019 flere hundrede forskellige varianter af huwentoxin-IV ved at udskifte nogle af de aminosyrer, som proteinet består af.
I laboratorieforsøg viste forskerne, at nogle af varianterne havde næsten ti gange større effekt på Nav1.7-kanalerne end den naturlige udgave af fugleedderkoppens giftstof.
Med lignende forsøg opdagede australske forskere i 2020, at små ændringer i huwentoxin-IV fik det smertestillende giftstof til at befinde sig bedre i nervecellernes fedtholdige cellemembran, som Nav1.7-kanalerne sidder forankret i.
Det gav giftstoffet bedre adgang til kanalerne og forøgede dermed dets evne til at holde dem lukket, så der ikke kan affyres nervesignaler med besked om smerte til hjernen.
Håbet er nu, at den nye viden om edderkoppegiftens påvirkning af smertenervernes natriumkanaler snart kan føre til nye smertestillende lægemidler. Det vil lette smerterne, hvis man har været så uheldig at gå på glødende kul eller er kommet til at stikke en kniv gennem armen.
Læs også: Fjæsing er Nordeuropas giftigste fisk