Gammel medicin forlænger cellers ungdom

Den teori er forskerne bag projektet, der har fået navnet TAME (kort for Targeting Aging with Metformin) langt fra alene om. I laboratorier over hele verden har forskere sat jagten ind på livsforlængende medicin.

Og som noget nyt leder de ikke kun efter nye lægemidler, men undersøger også medicin, der allerede tages af millioner.

Jagten på evigt liv er ældgammel

I tusinder af år har mennesket kæmpet mod kroppens uundgåelige aldring. For mere end 2000 år siden drog Makedoniens konge Alexander den Store ud efter en “paradisflod”, som efter sigende kunne skænke krigsherren evigt liv.

I 1500-tallet rejste den spanske opdagelsesrejsende Juan Ponce de León til Florida for at lokalisere den sagnomspundne ungdommens kilde.

Og op gennem 1800- og 1900-tallet har forskere forsøgt at bremse aldring med alt fra blodtransfusion til testikeltransplantation. I dag går forskerne heldigvis meget anderledes til værks.

TAME-projektet afprøver således medicin, som allerede bliver indtaget af millioner af mennesker.

I projektet, der ledes af Nir Barzilai, direktør for The Institute for Aging Research ved Albert Einstein College of Medicine i New York, undersøger forskerne, hvorvidt diabetesmedicinen metformin har en positiv effekt på kroppens aldring.

Forsøgene skal give svar på, om medicinen forlænger cellernes levetid i kroppen og udskyder udviklingen af alt fra hjertesygdomme og kræft til diabetes og demens.

Forsøget skal efter planen strække sig over en periode på seks år og involvere forskere fra 14 ledende forskningsinstitutioner i USA og over 3000 testpersoner i alderen 65-79 år.

Undersøgelsen bliver den første nogensinde til at angribe alderdommen med medicinsk behandling. Kritikere er dog skeptiske.

Metformin har været brugt i mere end 60 år og har siden 1994 været godkendt af de amerikanske sundhedsmyndigheder (FDA) som diabetesmedicin. Hvorfor overhovedet bruge tid og penge på at teste et lægemiddel, som allerede er i brug?

Dyreforsøg blev øjenåbner

For Nir Barzilai og hans forskerhold er svaret dog klart: Metformin har allerede bestået den strikse sikkerhedskontrol og anses som et ganske ufarligt middel.

Det sparer forskerne for en lang teknisk procedure, så de kan teste stoffets virkning på aldringsprocessen med det samme.

Medicinens ungdommelige indvirkning på dyr er allerede bevist. I 2010 opdagede en gruppe forskere fra Rutgers University i USA, at metformin øgede den gennemsnitlige levealder i forsøgsormen C. elegans.

Sammenlignet med en kontrolgruppe levede orme, som var blevet fodret med metformin, i gennemsnit 40 procent længere.

Stoffet har vist sig at have samme effekt på mus, der lever 38 procent længere end umedicinerede mus, hvis de indtager metmorfin dagligt. Resultater fra dyreforsøg kan dog ikke altid oversættes til mennesker.

Derfor er TAME-projektet af­gørende for at slå fast, om metformin også virker anti-aldrende på mennesker.

I 2014 undersøgte et hold forskere fra Cardiff University i Wales journalerne fra 78.241 patienter med type 2-diabetes, der tog metformin over en periode på syv år.

Forskerne sammenlignede patienternes helbred med 90.463 raske personers, og til deres store overraskelse levede diabetikerne 15 procent længere end de raske.

Fundet er forbavsende, fordi diabetikere generelt har et svækket helbred og langt større risiko for at udvikle sygdomme i hjerte-kar-systemet, nyrerne, nerverne og synet.

Metformin angriber aldringsprocessen fra flere vinkler. Stoffet optimerer cellernes kraftværker, mitokondrierne, der omdanner energi i form af kulhydrat og fedt til ATP, som forsyner cellerne med energi.

I denne proces frigives såkaldte frie radikaler, som skader mitokondrierne og ælder kroppen. Metformin øger imidlertid effektiviteten i ATP-produktionens og reducerer samtidig dannelsen af frie radikaler.

Stoffet aktiverer desuden bestemte enzymer, som også er aktive under faste eller ved et meget lavt kalorieindtag.

Et af enzymerne, AMPK, fungerer som en sensor for cellens energistatus og aktiveres normalt, når niveauet af ATP er lavt. Forsøg med ormen C. elegans har vist, at dyrets levealder øges, når genet er meget aktivt.

AMPK-enzymet bremser aldringen ved at hæmme et såkaldt proteinkompleks ved navn mTOR, der består af flere proteiner. Undersøgelser af bl.a. orme, bananfluer og mus viser, at dyrene lever næsten dobbelt så lang tid som normalt, når man hæmmer eller helt fjerner mTOR-proteinet.

AMPK-enzymet er ikke den eneste anti-aldrende sidegevinst ved metformin. Lægemidlet sænker også forhøjet kolesterol, som bl.a. øger risikoen for blodpropper.

Og så dæmper medicinen kronisk betændelse, der følger med alderen og øger risikoen for bl.a. hjerte-kar-sygdomme, gigt og kræft.

Afdankede celler spreder alderdom

Biologisk aldring er omfattende og indebærer mange forskellige processer i kroppen. Derfor findes der også et hav af potentielle medicinske metoder til at få skovlen under den biologiske alderdom.

En af metoderne går ud på at angribe ødelagte celler, også kaldet senescente celler. Når en celle ikke længere kan dele sig eller er blevet skadet, er den programmeret til at udslette sig selv, så der kan blive plads til nye, sunde celler.

Men en lille procentdel af cellerne bliver så ødelagte, at de ikke når at tage livet af sig selv. Disse celler kaldes senescente celler og udskiller skadelige stoffer i kroppen, som bl.a. fremprovokerer aldersrelaterede sygdomme.

For at få bugt med de syge celler pudser kroppen normalt immunforsvaret på dem. Men fordi immunforsvaret forringes med alderen, hober antallet af de skadelige celler sig op, jo ældre vi bliver, og det kan få fatale konsekvenser for vores helbred.

I 2018 implanterede et forskerhold fra Mayoklinikken i USA omkring en million senescente celler i fedtvævet på mus.

Musene ældedes langt hurtigere sammenlignet med kontrolmus, der modtog implantater af almindelige fedtceller.

Efterfølgende forsøg viste, at blot en halv million senescente celler var nok til at accelerere forekomsten af potentielt dødelige lidelser som kræft og lungesygdomme hos musene.

Forskerne fandt imidlertid en effektiv måde at udrydde de skadelige celler på.

Kort efter transplantationen af de senescente celler blev halvdelen af forsøgsmusene behandlet med stofferne dasatinib og quercetin.

I løbet af tre dage dalede mængden af senescente celler drastisk, og de fysiske skavanker, som dukkede op i de ubehandlede mus, udeblev fra de medicinerede mus.

Behandlingen virkede også på mus, der først modtog medicinen, fem uger efter at de senescente celler havde taget bo i kroppen, og helbredet allerede var meget svækket.

Blot to uger efter behandlingen løb musene igen friske rundt og havde 36 procent mindre risiko for at dø i løbet af det følgende år sammenlignet med ubehandlede mus.

De positive resultater fik forskerne fra Mayoklinikken til at indlede samme medicinske forsøg på mennesker med diabetisk nyresygdom – en sygdom karakteriseret ved forhøjede niveauer af senescente celler.

I tre dage indtog i alt ni forsøgsdeltagere dasatinib og quercetin oralt. Både før og 11 dage efter sidste dosering fik patienterne udtaget blod-, hud- og fedtvævsprøver.

Prøverne afslørede, at der var færre senescente celler – og dermed også lavere niveauer af de skadelige stoffer – efter den medicinske behandling i alle tre prøvetyper i forhold til tidligere.

Der findes også andre stoffer, der på samme måde dasatinib og quercetin fjerner senescente celler. Samlet set klassificeres de som senolytiske stoffer.

Nye stoffer med de samme egenskaber afsløres hele tiden, og forskerne er begejstrede for potentialet. Senolytiske stoffer giver nemlig sjældent bivirkninger og kan være uhyre effektive efter blot få doseringer.

I modsætning til mange andre lægemidler kræver behandlingen heller ikke, at man bliver ved at tage medicinen. Så snart de scenescente celler er udryddet, er arbejdet udført.

Medicinens direkte effekt på kroppens aldring og alderdomsrelaterede sygdomme mangler stadig at blive testet på mennesker i stor skala. En såkaldt pilotundersøgelse publiceret i det medicinske tidsskrift The Lancet i 2019 viser dog positive takter.

Her fik i alt 14 patienter med lidelsen IPF (idiopatisk pulmonal fibrose) stoffet indsprøjtet to gange dagligt. IPF er en sjælden lungesygdom, hvor det raske væv i lungerne nedbrydes, og der dannes arvæv.

Pilotforsøget viste, at de senescente celler, som er skyld i sygdommen, blev reduceret med lidt over 30 procent.

Enzymer reparerer cellerne

Andre lovende midler, der måske vil stå i fremtidens medicinskabe, er direkte involveret i reparation af cellerne.

Med alderen bliver cellernes kraftværker – mitokondrierne – dårligere til at danne cellernes kemiske energikilde, ATP.

Det skyldes bl.a., at mængden af molekylet NAD+, som er afgørende for dannelsen af ATP, falder. Ud over at holde ATP-produktionen ved lige, sørger NAD+ for at sætte gang i cellernes egne reparationsprocesser og er dermed med til at udskyde aldringen og bremse alderdomsrelaterede lidelser som type 2-diabetes, hjertesygdomme, alzheimer og kræft.

Stoffet spiller nemlig en vigtig rolle for en særlig familie af enzymer kaldet sirtuiner, der beskytter arvematerialet mod de aggressive senescente celler og reparerer eventuelle skader på dna’et.

Uden NAD+ fungerer sirtuinerne dog ikke, og forskerne er derfor på udkig efter behandlinger, som øger niveauet af NAD+.

Den mest lovende af slagsen kommer i form af en gruppe molekyler, der er tæt beslægtede med NAD+. De kaldes NAD+-forstærkere.

De bedst studerede forstærkere er NMN og NR. Forsøg har fundet gavnlige effekter af NMN mod alderdomsrelaterede sygdomme som hjerte-kar-lidelser, type 2-diabetes og alzheimer NR kan også beskytte og vedligeholde bestanden af stamceller og øge levealderen i mus.

Et forsøg på raske mænd og kvinder i alderen 55-79 år viste, at indtagelse af 500 mg NR to gange dagligt i seks uger forhøjede NAD+-niveauer med 60 procent og reducerede risikoen for hjerteanfald med 25 procent.

Det er endnu ikke definitivt påvist, om forstærkerne kan anvendes sikkert af ældre personer. Tidligere forsøg med mus viser bl.a., at øgede forekomster af molekylerne kan forværre betændelsestilstande i kroppen.

Forstærkernes bivirkninger giver dog ikke umiddelbart grund til pessimisme, og forskerne arbejder derfor lige nu på at udvikle helt nye medicinske cocktails af stoffet kombineret med senolytiske stoffer, som ikke får nogen negative følgevirkninger.

Genterapi skal forlænge liv

I 2016 indsatte et forskerhold et særlig aktivt gen i forsøgsmus. Genet danner enzymet telomerase, som forlænger levetiden for dna'ets beskyttelseskapper, telomererne.

Jo længere tid dna'et beskyttes, jo bedre bremses aldringsprocessen. Hos de forsøgsmus, som fik sprøjtet genet ind i kroppen, blev kroppens aldringsproces bremset og levetiden forhøjet med 30 procent.

Hvorvidt genterapi har samme effekt på mennesker, er stadig omdiskuteret. I 2015 fik direktøren for det amerikanske biotechfirma BioViva, Elizabeth Parrish, som det første menneske sprøjtet genet ind i kroppen.

Året efter erklærede hun, at genterapien havde øget cellernes levetid med 20 år.

Behandlingen fandt sted i Colombia, som ligger langt væk fra de mere restriktive amerikanske sundhedsmyndigheder. Og det bliver formentlig ikke sidste gang, Colombia danner rammen om kontroversielle foryngelseskure.

Biotech-firmaet Libella Gene Therapeutics fra USA planlægger at udføre den samme genterapi i det sydamerikanske land. Og prisen på evig ungdom er ikke billig. Alle, som ønsker at deltage i forsøgene, skal betale firmaet syv millioner kroner af egen lomme.