En længe ventet milepæl for genredigeringsværktøjet CRISPR er netop rundet, da de første patienter er blevet behandlet – og potentielt kureret – for en kronisk genetisk lidelse.
Forskere fra bioteknologifirmaet Intellia Therapeutics har netop udgivet en undersøgelse, der beskriver den potentielt første succesfulde CRISPR-behandling direkte i blodbanerne.
Sådan fungerer CRISPR
Rna guider gensaks hen til dna
Med CRISPR-Cas9 (blå) kan forskerne sigte præcist mod et bestemt sted i dna’et. Det sker vha. specialdesignet rna – minder om dna – der matcher den sekvens i dna’et, som skal fjernes.
Enzymsaks klipper dna-streng over
Enzymet Cas9 (gul) fungerer som en saks, der kan klippe i dna’et. Når rna’et har guidet saksen hen til sit mål i dna’ets sekvens, klipper enzymet strengen dér, hvor forskerne vil indsætte ny arvemasse.
Skabelon leverer ny kode
Cellen begynder at reparere skaden ved at udskifte dna’et omkring hullet. Hvis forskerne ønsker, at det nye dna skal have særlige egenskaber, kan CRISPR også levere en skabelon, der ligner det udskiftede dna. Cellen vil automatisk bruge den nye skabelon til at sætte en ny kode ind i dna’et.
Dermed er den første dør åbnet til en verden, hvor sygdomme som kræft, AIDS og cystisk fibrose kan behandles med et enkelt stik hos lægen.
Gensaks rydder op i misdannede proteiner
Behandlingen er blevet givet som indsprøjtninger i blodbanerne til patienter med den sjældne lidelse Transthyretin Amyloid Kardiomyopati eller ATTR-CM.
Sygdommen er indkodet i alle patienters dna som en genfejl, der folder proteinet transthyretin forkert. Normalt fragter transthyretin stofskiftehormoner og A-vitaminer i blodet, men når proteinerne er misformede, hober de sig op i nerver, og kan medføre smerter i hjertet, følelsesløshed og i sidste ende hjertesvigt.
ATTR-CM kan holdes stabilt med jævnlige doser af lægemidlet patisiran.
Forskerne fra Intellia Therapeutics gav i stedet seks patienter en indsprøjtning med deres CRISPR-baserede lægemiddel NTLA-2001. Selve gensaksen er baseret på en type arvemateriale kaldet mRNA og pakket ind i en fedtpartikel – ligesom de nye COVID-19- vacciner.
NTLA-2001 indeholder to forskellige stumper rna:
- Den ene stump finder og kobler sig til det rigtige gen i dna’et i et menneske.
- En såkaldt mRNA-kode danner et protein, der klipper dna’et over.
Efter behandlingen væver dna’et sig sammen igen, men efter bruddet fungerer genet ikke som det skal.
Dna-saks finder let vej til leversygdom
1. Dna-våben er todelt
NTLA-2001 (runde) består af to komponenter. En stump rna, der kan finde og koble sig på specifikke gener (øverst) og en molekylær saks, der med proteiner kan skære dna over (nederst)
2. Lever tager imod våben
Med et drop føres NTLA-2001 ind i blodet og derfra videre til leveren. Leveren opsamler kroppens fremmedlegemer, og derfor finder NTLA-2001 selv frem hertil.
3. Saks klipper problem ud
I leveren kobler rna-stumpen i NTLA-2001 sig til en specifik del af det menneskelige dna i cellerne. Med den medbragte saks bliver dna’et skåret over præcis, hvor problemet er. Saksen er lavet af mRNA, som gør den mere sikker, end hvis den fx var baseret på viruspartikler.
Knoglemarven er CRISPRs næste mål
CRISPR er tidligere blevet brugt i behandlingen af fx øjensygdomme vha. øjendråber og blodmangel, hvor celler er blevet taget ud og behandlet med CRISPR. Men den nye undersøgelse markerer første gang, behandlingen foregår direkte i menneskekroppen.
Den eksperimentelle behandling er stadig et stykke vej fra at munde ud i et godkendt lægemiddel. Men de foreløbige resultater ser lovende ud.
Hos de tre behandlede patienter, der fik den højeste dosis, nedbragte behandlingen transthyretin i blodet med 87 procent – hvilket er bedre end den gængse behandlingsform i dag.
Ikke nok med det, kan behandlingen klares med et enkelt stik – og så er genfejlen tilsyneladende fjernet. Indtil videre er patienterne stadig kureret en måned efter stikket, men forskerne håber, behandlingen varer ved uendeligt.
Forskerne arbejder videre på at levere deres CRISPR-behandling til knoglemarven frem for leveren. Det vil åbne op for behandling mod blodmangel og kredsløbssygdomme.