Mand med post-it

Krigen mod alzheimer når afgørende fase

Eufori efterfulgt af bitter skuffelse. Et lovende middel mod alzheimer har lidt et nederlag – men tabet baner vejen for en hær af behandlinger, der endelig skal udslette alderdommens værste plage.

Eufori efterfulgt af bitter skuffelse. Et lovende middel mod alzheimer har lidt et nederlag – men tabet baner vejen for en hær af behandlinger, der endelig skal udslette alderdommens værste plage.

Karsten Thormaehlen & Claus Lunau

En af de værste beslutninger i de amerikanske sundhedsmyndigheders historie – eller et nyt håb for behandlingen af demens.

Et banebrydende middel mod alzheimer, som har skabt euforiske overskrifter verden over, er netop blevet godkendt i USA. Men læger og forskere er dybt uenige om, hvorvidt godkendelsen var en god idé.

Midlet, der kaldes aducanumab eller Aduhelm, er det første godkendte middel, som direkte går efter at bremse sygdommens fremtog i hjernen.

Midlet fjerner effektivt klumper af proteinet beta-amyloid i hjernen hos alzheimerpatienter – og disse klumper betragtes af mange forskere som selve årsagen til sygdommen. Derfor lyder udviklingen af aducanumab umiddelbart som en ubetinget succeshistorie. Men det er den ikke.

“Formentlig den værste beslutning om godkendelse af et lægemiddel i nyere amerikansk historie.” Dr. Aaron Kesselheim – medlem af FDA’s ekspertpanel

Forsøgene, hvor midlet blev testet på patienter, var en dramatisk rutsjebanetur for alle involverede. Og da den amerikanske sundhedsmyndighed FDA nedsatte et ekspertpanel til at vurdere, om midlet var effektivt mod alzheimer, stemte ti ud af 11 eksperter nej – den sidste var ikke sikker.

Alligevel blev aducanumab godkendt kort efter. Beslutningen har forårsaget en heftig debat, men mange forskere mener, at den bringer nyt håb til alzheimerpatienter over hele verden – og baner vejen for den hær af nye lovende lægemidler, som venter lige om hjørnet.

Millioner mangler en kur

Alzheimer er i øjeblikket en uhelbredelig sygdom, som er årsag til omkring to ud af tre tilfælde af demens hos ældre. Seks procent af alle ældre over 65 år vil på et tidspunkt udvikle alzheimer, og på verdensplan anslås det, at 35 millioner mennesker er ramt.

Sygdommen får gradvist hjernens nerveceller til at dø, og for de mennesker, der bliver ramt, er udviklingen altødelæggende. Mentale evner som hukommelse, orienteringsevne og dømmekraft visner hen – og som regel går der kun få år, før patienten dør.

Lægerne har ingen effektiv behandling mod sygdommen og kan kun håbe på at mildne patienternes symptomer. Manglen på behandlinger skyldes først og fremmest, at den grundlæggende årsag til alzheimer endnu er ukendt.

Gammel dame
© Karsten Thormaehlen

Alzheimer udvikler sig i tre trin

Udviklingen af alzheimer begynder, flere år før de første symptomer viser sig. Derefter kan sygdommen udvikle sig hurtigt – og patienterne dør i gennemsnit, syv år efter at diagnosen er stillet.

Forskerne har dog et bud på sygdommens årsag.

Hos langt de fleste patienter med alzheimer ophobes der med tiden et protein, beta-amyloid, der klumper sig sammen til såkaldt plak i hjernen. Proteinklumperne lægger sig mellem nervecellerne, og ved at studere hjernen på afdøde patienter har forskerne opdaget, at nervecellerne omkring plakken er døde.

Det har givet næring til den såkaldte amyloidhypotese, der siger, at plakken er den primære drivkraft bag udviklingen af demens.

I jagten på et effektivt lægemiddel mod den alvorlige sygdom er mange forskere derfor gået målrettet efter at finde lægemidler, som kan fjerne plak fra hjernen. Det lykkedes i 2016 for forskere fra den amerikanske medicinalvirksomhed Biogen.

De havde udviklet antistoffet aducanumab, der binder sig til sammenklumpet beta-amyloid – og under ledelse af lægen Alfred Sandrock blev midlet afprøvet på 165 patienter med alzheimer.

Nyt middel renser hjerner

Efter et års månedlige indsprøjtninger med aducanumab var resultatet helt klart. Antistoffet rensede effektivt hjernen for plak, så proteinklumperne stort set forsvandt fra hjerneskanningerne.

Umiddelbart lød resultaterne fantastiske – og de skabte stor optimisme blandt forskere verden over. Hvis ophobning af plak virkelig er årsagen til alzheimer, kunne dette antistof meget vel være den kur, som millioner af mennesker desperat har brug for.

En verden, hvor alzheimerpatienter kunne se frem til et langt liv uden svære mentale handicap, så ud til at være inden for rækkevidde.

Lægemidlet aducanumab er lige nu centrum for en heftig videnskabelig debat. Forskerne er dog enige om, at midlet er effektivt til at fjerne klumper af affaldsstoffet beta-amyloid i hjernen.

Nervecelle-mikroglia
© Shutterstock & Malene Vinther

1. Immunceller fjerner farligt stof

Hjernens celler kan danne og udskille et skadeligt affaldsprodukt kaldet beta-amyloid (gul). I raske hjerner sørger en særlig type immunceller, mikroglia (blå), for at optage og nedbryde stoffet, så det ikke ophober sig.

Beta-amyloid
© Shutterstock & Malene Vinther

2. Affaldsstof ophober sig i hjernen

Hvis mikroglia ikke fungerer optimalt, klumper beta-amyloid sig sammen og danner store klumper kaldet plak. I takt med at plakken vokser, er den formentlig med til at nedbryde hjernevævet, hvorved sygdommen alzheimer opstår.

Beta-amyloid og aducanumab
© Shutterstock & Malene Vinther

3. Lægemiddel opløser klumper

Antistoffet aducanumab (rød) binder sig til beta-amyloid. Det forhindrer affaldsstoffet i at klumpe sig sammen, og den etablerede plak går samtidig til grunde. Derved håber forskerne, at nedbrydningen af hjernevævet bliver bremset.

Desværre var forsøget fra 2016 ikke designet til at undersøge aducanumabs effekt på patienternes demens. Derfor var Biogen hurtigt i gang med to såkaldte fase 3-forsøg, der skulle afgøre, om antistoffet kunne forbedre patienternes mentale evner og reducere deres demens.

Forhåbningerne var høje – men allerede halvvejs gennem de to kliniske undersøgelser i slutningen af 2018 vurderede Biogen selv, at de foreløbige resultater var skuffende.

Medicinalvirksomheden kunne ikke se nogen effekt af deres nye antistof på patienternes demens, og begge forsøg blev stoppet.

Det kunne have været slutningen på historien, men få måneder senere opdagede Biogen noget, som gav dem fornyet håb.

Myndighed kendte et smuthul

Efter afslutningen på deres forsøg fortsatte Biogen med at indsamle data fra de patienter, som allerede var blevet behandlet, og i foråret 2019 fandt de en overraskende detalje i deres resultater.

I det ene fase 3-forsøg kunne de stadig ikke finde en effekt af behandlingen. I det andet var der til gengæld en svag forbedring af de mentale evner hos de patienter, som havde fået den højeste dosis af adecanumab.

Det ene positive resultat blandt de mange negative fik Biogen til at ansøge om godkendelse af midlet hos den amerikanske sundhedsmyndighed FDA. Og medier fra hele verden flød over med overskrifter om et mirakelmiddel, der endelig kunne stoppe alzheimer.

Vurderingen fra FDA’s eksperter var dog nedslående. De konkluderede, at resultaterne var for tynde, og at aducanumab formentlig ikke havde nogen gavnlig effekt på patienternes demens.

Trods den klare udmelding valgte FDA imidlertid at overhøre eksperternes anbefaling, og den 7. juni 2021 besluttede myndigheden at godkende det nye lægemiddel.

Årsagen er en særlig regel hos FDA. Lægemidler mod alvorlige uhelbredelige lidelser kan få en såkaldt accelereret godkendelse, hvis de har en effekt på noget, som menes at bidrage til sygdommens udvikling.

Aducanumab fjernede klumper af beta-amyloid fra forsøgspersonernes hjerner, og derfor blev det godkendt, selvom det ikke opnåede sit primære mål: at bremse svækkelsen af mentale evner.

Håbet er, at midlet vil vise sig at have en gavnlig effekt, når det bliver taget i brug af flere patienter.

350.000 kroner om året skal en patient betale for behandling med aducanumab.

Ifølge mange læger og forskere giver aducanumab dog ikke håb, men snarere falske forhåbninger for verdens omkring 35 millioner alzheimerpatienter.

Forbindelsen mellem beta-amyloid og demens er nemlig ikke så skudsikker, som FDA giver udtryk for. Amyloidhypotesen har i mere end tre årtier været en af de mest dominerende teorier i alzheimerforskningen, men i de seneste år har nye forskningsresultater sat spørgsmålstegn ved, om beta-amyloid fører til alzheimer – eller om det i virkeligheden er den anden vej rundt.

Et af disse resultater kom i 2019 fra en forskningsgruppe anført af Delphine Boche fra University of Southampton i England. Hun er specialist i hjernens immunforsvar og havde mange år tidligere udviklet en form for alzheimervaccine sammen med sine kolleger.

Boches hold sprøjtede beta-amyloid ind i blodbanen på alzheimerpatienter for at få immunsystemet til at danne antistoffer mod proteinet. Antistofferne skulle så ødelægge klumperne af beta-amyloid i patienternes hjerner – på samme måde som aducanumab gør.

Desværre gik forsøget ikke, som Boche havde håbet.

Teori falder fra hinanden

Allerede i 2005 begyndte Delphine Boche at vaccinere en række forsøgspersoner, som led af mild eller moderat alzheimer. Efterhånden som patienterne døde, obducerede Boche dem og undersøgte deres hjerner. 14 år efter forsøgets begyndelse var alle patienter døde, og Boche udgav sine resultater.

Hos 88 procent af patienterne havde vaccinen i årenes løb reduceret mængden af plak i hjernen, og hos knap hver tredje var der stort set ikke nogen spor af plak tilbage.

Vaccinen var altså – ligesom aducanumab – effektiv til at rense hjernen for beta-amyloid. Men derudover var resultaterne nedslående.

Behandlingen havde ingen indflydelse på udviklingen af demens. Alle de patienter, hvis hjerner var blevet næsten fuldstændig renset for plak, havde udviklet alvorlig demens.

Konklusionen var, at eliminering af plak i hjernen ikke i sig selv kan stoppe udviklingen af alzheimer – og at klumper af beta-amyloid formentlig ikke er den primære drivkraft bag sygdommen.

Alzheimerpatienter har klumper af proteinerne beta-amyloid (blå) og tau (rød) i hjernen. Nedbrydningen af hjernevævet (gul) ser ud til at være bedst koblet med tau.

© Renaud La Joie

Flere andre undersøgelser bakker op om Boches konklusion. Eksempelvis har mange patienter med alvorlig alzheimer ingen plak i hjernen. Og nogle har plak uden at være demente.

Nu hælder mange forskere til, at beta-amyloid er en konsekvens af alzheimer snarere end en årsag. Og derfor er grundlaget for godkendelsen af aducanumab tyndt.

Heldigvis har forskerne en anden teori om, hvad der forårsager den alvorlige sygdom.

Skelet går i opløsning

Beta-amyloid er ikke det eneste protein, som hober sig op i hjernen på alzheimerpatienter. Et andet protein ved navn tau klumper sig sammen i filtrede netværk, som på engelsk kaldes for tangles.

I sin normale form er tau-proteinet med til at stabilisere nervecellernes indre skelet, som opretholder deres langstrakte form. Men når proteinet filtrer sig sammen, slipper det sit tag i skelettet, som derved falder sammen – med fatale konsekvenser for nervecellerne.

Forskerne er endnu ikke sikre på, om tau er et bedre mål end beta-amyloid i kampen mod alzheimer, men forsøg med nye behandlinger har givet et opløftende praj.

Petr Novak

Kemikeren Petr Novak har udviklet en ny vaccine mod alzheimer, som i 2021 leverede lovende resultater i en lang række patienter.

© Petr Novak

Mindst ti forskellige lægemidler, som retter sig mod tau-proteinet, bliver i øjeblikket afprøvet i forsøg på mennesker, og et af dem, som er nået længst i forsøgene, er vaccinen AADvac1.

Den er siden 2013 blevet udviklet af det slovakiske biotekfirma Axon Neuroscience, hvor lægen og kemikeren Petr Novak gennem tiden har været en af de førende forskere.

I sommeren 2021 offentliggjorde han de nyeste resultater fra et såkaldt klinisk fase 2-forsøg, som skulle teste lægemidlets umiddelbare effekt og sikkerhed. Forsøget omfattede 196 patienter med mild alzheimer, som gennem to år blev behandlet med enten vaccinen eller placebo.

Vaccine bringer håb

Resultaterne fra Petr Novaks forsøg viste, at vaccinen i løbet af to år mere end halverede dannelsen af nye tau-tangles i forhold til placebo. Desværre afslørede hjerneskanninger ingen umiddelbare tegn på, at vaccinen forhindrede hjernens celler i at dø.

Alligevel var der positive tendenser i resultaterne. Selvom det egentlig ikke var formålet med forsøget, tillod Novak og hans kolleger sig at lave løbende tests af de mentale evner hos omkring halvdelen af forsøgspersonerne.

Forskerne fandt frem til, at vaccinen bremsede udviklingen af demens med 26-42 procent, afhængigt af hvilken test de brugte. Novak havde dog for få forsøgspersoner til at kunne sige noget sikkert om vaccinens effekt på demens.

Det må vente til det kliniske fase 3-forsøg med omkring 1000 forsøgspersoner, som Axon Neuroscience nu er i gang med at forberede.

I mellemtiden forsøger andre forskere sig med en helt anden strategi end Novak.

Vacciner som AADvac1 forsøger at få immunsystemet til at igangsætte et målrettet angreb på et enkelt protein såsom tau. Men en forskningsgruppe ledet af neurologen Henrieta Scholtzova fra New York University i USA vil i stedet have immuncellerne til at skyde med spredehagl.

Ved hjælp af små, dna-lignende stoffer kaldet CpG-molekyler kan de aktivere hjernens immunceller. Molekylerne ligner rester af sygdomsfremkaldende bakterier, og derfor sætter immunsystemet gang i en større aktion.

I 2009 og 2014 viste forsøg på mus, at CpG-molekylerne fik immuncellerne til at gå til angreb på klumper af både beta-amyloid og tau. Scholtzovas helt store gennembrud kom dog først i 2021, da hun testede sit lægemiddel på aber.

Modstandere er optimister

Henrieta Scholtzova gav gennem to år en gruppe aldrende dødningehovedaber indsprøjtninger med CpG-molekyler. Disse aber udvikler helt naturligt en form for alzheimer, som minder om den, mennesker bliver ramt af.

Hen mod forsøgets slutning testede forskerne dyrenes evne til at huske, hvor en godbid lå gemt i en simpel labyrint. Resultaterne afslørede, at de CpG-behandlede aber huskede korrekt mere end dobbelt så ofte som aber, der kun havde fået placebo.

Scholtzova og hendes kolleger kunne konkludere, at behandlingen bremsede abernes udvikling af demens. Efter forsøget blev aberne obduceret, og her så forskerne også, at behandlingen havde reduceret mængden af beta-amyloid og sammenfiltret tau i dyrenes hjerner.

Henrieta Scholtzova

Neurologen Henrieta Scholtzova tror på, at de såkaldte CpG-molekyler vil kunne bremse udviklingen af demens effektivt, når de bliver testet på mennesker.

© NYU Langone Health

Nye midler som CpG-molekyler og AADvac1-vaccinen bringer håb midt i den intense debat om aducanumab. Det nyligt godkendte lægemiddel vil måske ikke virke, men andre kan snart tage over.

Og den omstridte godkendelse af aducanumab har i sig selv bragt fornyet håb – det mener endda nogle af midlets mest indædte modstandere.

De ser positivt på, at sundhedsmyndighederne nu er villigere til at godkende midler, som har en lovende effekt, men lige akkurat ikke klarer de indledende forsøg.

Denne strategi har tidligere resulteret i en række effektive behandlinger mod kræft. Mellem 1992 og 2017 blev 93 kræftbehandlinger godkendt på denne måde, og 20 procent af dem har siden vist sig at forlænge patienternes liv.

20 procent lyder måske ikke af meget, men hvis det samme kunne opnås for alzheimer, hvor lægerne i dag ikke har et eneste effektivt middel, ville det gøre en verden til forskel.