Nyt kort afslører kræftens svage punkt

38-årige Molly Cassidy fik pludselig voldsomme smerter i øret, som bredte sig nedad til tungen. Den unge jurist og nybagte mor søgte læge – og lægen kunne kort efter konstatere, at Molly havde hoved-hals-kræft.

Ved en efterfølgende operation fik hun fjernet et stykke af tungen samt 35 lymfeknuder, og hun blev sendt gennem et langt forløb med både strålebehandling og kemoterapi. Men kræften vendte hurtigt tilbage og havde nu også spredt sig til lungerne.

Alt håb syntes ude for den unge amerikanske kvinde – indtil hun meldte sig som forsøgsperson i et banebrydende nyt forsøg.

Hos lægen Julie Bauman modtog Molly Cassidy gennem et halvt år indsprøjtninger med en skræddersyet mRNA-vaccine rettet mod kræftcellerne.

Resultatet af Cassidys behandling er nu blevet offentliggjort – som du kan læse senere i artiklen – og det er en milepæl for en ny tendens, hvor forskerne målrettet går på jagt efter kræftcellernes største svagheder.

Strategien kan føre til en revolution i behandlingen af kræft, men hidtil er den blevet udrullet lidt tilfældigt. Det vil et ambitiøst internationalt projekt nu lave om på. Cancer Dependency Map, som projektet kaldes, stiller skarpt på flere tusind gener og proteiner for at finde de svage punkter i tusindvis af kræftformer.

Slutproduktet bliver et komplet kort over oplagte mål for nye kræftbehandlinger. Et kort, som vil redde millioner af menneskeliv – og Molly Cassidys utrolige historie er en forsmag på, hvad fremtiden bringer.

En ud af seks dør af kræft

Hvert sjette dødsfald i verden skyldes kræft, og i de vestlige lande er kræft den hyppigste dødsårsag for folk under 70 år. Omkring 40 procent af alle mænd og kvinder vil på et tidspunkt i deres liv få stillet diagnosen kræft, og selvom chancen for at overleve er steget markant gennem de seneste årtier for nogle kræftformer, så er der mange sorte huller i statistikken.

I de nordiske lande overlever således mindre end 15 procent af patienter med kræft i bugspytkirtlen, og for lunge- og mavekræft er overlevelseschancen under 30 procent.

Tallene afslører et massivt behov for at udvikle nye behandlingsformer til erstatning for den traditionelle kemoterapi og strålebehandling. Den udfordring har en international gruppe af forskere taget op, og efter flere års forarbejde lancerede de i 2021 det storstilede projekt Cancer Dependency Map.

Over mindst et årti og med et årligt budget på 300 millioner kroner vil de kortlægge kræftens svageste punkter og udvikle nye behandlinger, der som målsøgende missiler går direkte efter kræftcellerne og kun forårsager minimal skade på resten af kroppen.

Et af de værktøjer, som forskere bruger til kortlægningen, er gensaksen CRISPR. Det er et simpelt molekylært redskab, som med stor præcision kan klippe i gener og dermed sætte dem ud af kraft eller ændre en lille smule på dem.

Den metode brugte den amerikanske børnelæge Kimberly Stegmaier til ét for ét at slukke gener i raske celler og kræftceller udtaget fra børn med neuroblastom – en kræft i nervevævet, som typisk opstår i binyrerne.

Den sjældne kræftform rammer typisk børn under to år, og i sin mest aggressive form slår den hver anden patient ihjel.

Gensaks smadrer kræftens plan B

Kimberly Stegmaiers kortlægning viste, at kræftcellerne døde, hvis genet NXT1 blev sat ud af kraft. Derimod tog hverken raske celler eller andre typer af kræftceller nogen nævneværdig skade af at miste dette gen.

Det er med andre ord en enestående egenskab ved neuroblastom, at disse kræftceller er helt afhængige af det særlige gen. Gennem en række yderligere undersøgelser fandt forskerne ud af, hvorfor det forholder sig sådan.

Genet har en nærtbeslægtet partner, NXT2, og de to gener spiller en afgørende rolle i cellernes fremstilling af proteiner. Hvis NXT2 er muteret og ikke fungerer korrekt, bliver cellernes produktion af proteiner bragt ud af balance, men de kan stadig overleve takket være det andet gen – og det er netop, hvad der sker ved neuroblastom.

Når forskernes gensaks slukkede NXT1, døde kræftcellerne, mens de raske celler overlevede takket være deres intakte udgave af det andet gen.

Stegmaier og hendes kolleger har nu indledt jagten på et lægemiddel, der kan gøre gensaksen kunsten efter og sætte det svage led ud af spil.

Forskerne har dog ikke begrænset sig til den sjældne kræftform. I marts 2021 offentliggjorde de således en kortlægning af 13 forskellige typer kræft hos børn og fandt frem til 28 gener, som en eller flere af kræfttyperne er afhængige af.

Målrettede midler er en succes

Kræftcellernes svagheder skal ofte findes i deres mest dødbringende våben – dem, som hjælper kræften med at vokse ukontrollabelt.

I omkring 20 procent af alle brystkræfttilfælde har kræftcellerne et usædvanlig højt antal af den såkaldte HER2-receptor på deres overflade. Receptoren fungerer som en slags antenne, der opfanger væksthormoner og dermed sætter gang i celledeling.

Raske kvinders celler har hver cirka 20.000 af de særlige receptorer på deres overflade, mens syge celler kan have 100 gange så mange, altså helt op til to millioner.

De mange receptorer gør cellerne meget følsomme over for væksthormon, og det får dem til at dele sig kraftigt og ukontrolleret, så de danner svulster.

Allerede i år 2000 blev et målrettet lægemiddel godkendt i EU til at behandle den særlige type brystkræft med. Lægemidlet hedder trastuzumab og er et antistof, som sætter sig på receptoren og derved blokerer for væksthormonet.

Resultatet er, at kræftcellerne ikke længere bliver stimuleret til at dele sig, og derfor vil svulsten gradvist sygne hen.

I mange andre tilfælde af brystkræft er det ikke HER2, men i stedet østrogenreceptoren – også kaldet ER – som får kræftcellerne til at vokse. Den sidder inde i cellerne og kan ikke nås med et antistof på samme måde. Derfor har forskerne fundet en anden løsning.

Helt tilbage i 1977 blev det lille molekyle tamoxifen godkendt til behandling af ER-positiv brystkræft, fordi det kan trænge ind i cellerne og binde sig til østrogenreceptoren. Molekylet blokerer receptoren og bremser celledelingen. Lige siden har tamoxifen været det mest brugte lægemiddel mod brystkræft, og det har en hel del af æren for, at mere end dobbelt så mange kvinder overlever sygdommen i dag i forhold til dengang.

Selvom tamoxifen er et meget tidligt eksempel på et målrettet lægemiddel, så lever det slet ikke op til de krav, som forskerne bag Cancer Dependency Map stiller til fremtidens lægemidler.

Tamoxifen påvirker nemlig østrogenreceptorer i alle kroppens raske celler, og konsekvenserne er ofte svære at forudsige. I livmoderens slimhinder stimulerer midlet fx østrogenreceptoren i stedet for at blokere den, og det øger risikoen for kræft.

Forskerne leder derfor efter midler, som rammer deres mål og intet andet.

Kort optrevler 20.000 kræfttyper

En målrettet behandling kræver en detaljeret forståelse af kræftcellernes biologi i hver eneste kræfttype – og det har hidtil været en nærmest umulig opgave.

Alene brystkræft kan inddeles i et næsten uendeligt antal typer.

I en analyse af kræftceller fra 144 brystkræftpatienter kunne tyske og schweiziske forskere i 2019 afsløre, at hver eneste patient havde sin helt egen type af kræftceller, som afveg fra de andres i deres form, deres proteiner og den måde, de påvirkede immunsystemet på.

Forskerne bag Cancer Dependency Map håber at kunne teste hvert enkelt gens rolle i 20.000 forskellige typer kræft. På hver af disse kræfttyper vil de samtidig afprøve 10.000 lægemidler.

Dermed får forskerne en langt større indsigt i, hvordan den enkelte kræftform kan besejres.

Sammen med nye metoder til gensekvensering, som tillader lægerne at kortlægge genaktiviteten i den enkelte patients kræftceller, kan det give en ekstremt effektiv behandling af kræft.

Den skræddersyede tilgang er allerede afprøvet på flere patienter, heriblandt den unge amerikaner Molly Cassidy.

Forskerne skræddersyr vaccine

Under forsøget hos Julie Bauman modtog Cassidy den eksperimentelle vaccine mRNA-4157. Den er udviklet af medicinalfirmaet Moderna og minder om covid-19-vaccinerne fra Moderna og Pfizer/BioNTech, men bliver i modsætning til dem skræddersyet til den enkelte patient.

Bauman og hendes kolleger analyserede først Cassidys kræftceller og raske celler. Derefter udvalgte de 20 gener, der kun var aktive i kræftcellerne, og som kodede for proteiner, der ville være oplagte mål for immunsystemet.

Forskerne strikkede de 20 gener sammen til et mRNA-molekyle, som blev fremstillet i store mængder og pakket ind i fedtkugler, inden de endelig blev sprøjtet ind i Molly Cassidys krop. Her blev generne udtrykt i raske celler, så immunsystemet lærte dem at kende.

Håbet var, at immunsystemet herefter ville gå til angreb på kræften, og i Molly Cassidys tilfælde lykkedes det over al forventning. Efter et halvt års behandling kunne Bauman konstatere, at der ikke længere var nogen spor af kræftceller tilbage i Cassidys krop.

Ud over Cassidy gennemgik ni andre patienter Julie Baumans behandlingsforløb. En enkelt anden patient var lige så heldig som Cassidy og slap helt af med kræften.

Hos tre andre patienter blev kræftsvulsterne mindre, og i yderligere fire holdt kræften op med at vokse. Med andre ord havde vaccinen en positiv effekt på 90 procent af patienterne i forsøget.

Det lovende resultat betyder, at forskerne nu er i gang med at teste behandlingen på langt flere patienter.

Molekyle slukker for kræften

Molly Cassidys behandling var skræddersyet til hende, men ofte leder forskerne efter behandlinger, som passer til en større gruppe af patienter.

Det mål kan nås ved at sammenholde resultaterne fra Cancer Dependency Map med informationer fra store databaser som The Cancer Genome Project, der indeholder genetisk information fra over 20.000 kræftpatienter og raske mennesker.

Kortet og databasen lader forskerne udpege, hvilke træk der er oplagte mål for behandlinger og samtidig er meget udbredte blandt kræftpatienter.

Sådan et træk er mutationen G12C i KRAS-proteinet. Mutationen forekommer i 3-14 procent af kræfttilfælde inden for flere forskellige kræftformer, heriblandt lungekræft, som i dag er en af de mest dødelige kræfttyper.

Proteinet stimulerer celledeling og er normalt i stand til at slukke for sig selv, men mutationen sørger for, at proteinet konstant er tændt – og dermed deler cellerne sig ukontrollabelt. Et lægemiddel, som slukker proteinet, ville derfor kunne bremse kræftens vækst.

Udviklingen af sådan et lægemiddel var målet for de amerikanske kræftlæger David Hong og Bob Li. De undersøgte i detaljer KRAS-proteinets form og fandt frem til en indbygget kontakt, som normalt sørger for at slukke proteinet.

Desværre sidder kontakten i en lille lomme i proteinet, hvor de fleste lægemidler har svært ved at komme til. Alligevel lykkedes det de to læger at finde et lille molekyle kaldet sotorasib, der akkurat passer ind i lommen. Her løsner det kontakten, så den slår fra og bremser celledelingen.

I 2021 offentliggjorde forskerne de foreløbige resultater af et forsøg på 124 patienter, der havde lungekræft med den særlige mutation, og hvor traditionelle behandlinger ikke havde hjulpet.

15 måneder efter at den eksperimentelle behandling blev indledt, var kræftsvulsten holdt op med at vokse hos hele 81 procent af patienterne. Hos over en tredjedel af patienterne var den tilmed blevet mindre, og fire patienter havde ikke længere nogen spor af kræftceller tilbage.

Historierne om sotorasib og mRNA-4157 viser potentialet i Cancer Dependency Map. Det store projekt vil i løbet af de næste år medføre et væld af nye lægemidler, som rammer kræftcellerne, hvor det gør mest ondt – og hjælper patienter som Molly Cassidy, der indtil nu har været uden for lægernes rækkevidde.

Allerede nu har sundhedsmyndighederne fået øjnene op for den spirende medicinske revolution. På baggrund af de lovende indledende resultater blev sotorasib i maj 2021 hastegodkendt i USA til behandling af fremskreden lungekræft.