Virus skal kurere sukkersyge

Ubehandlet diabetes er dødelig

Diabetes – eller sukkersyge – findes i to former, der begge er i hastig vækst over hele verden.

Omkring 90-95 pct. af verdens over 400 mio. diabetikere lider af type 2-diabetes, der typisk viser sig efter 40-årsalderen og forårsages af usund kost og for lidt motion.

Hos disse patienter kan bugspytkirtlen godt producere insulin, men kroppens celler har mistet deres evne til at reagere på det blodsukkerregulerende hormon.

De ramte skal derfor holde deres blodsukker nede gennem kostomlægning og forøget fysisk aktivitet.

De resterende fem-ti pct. af verdens diabetikere lider af type 1-diabetes, og de kan ikke producere insulin.

Sygdommen kaldes også “ungdomssukkersyge”, fordi den som regel dukker op i 4-14-årsalderen, men voksne kan også få sygdommen, som betyder, at patienterne må tage insulin resten af livet.

Uden behandling vil en type 1-diabetiker i løbet af dage eller få måneder ende i koma og risikere at dø.

Indtil man for knap 100 år siden begyndte med insulinbehandling, var type 1-diabetes lig med en dødsdom, der kun kunne udskydes med en streng diæt.

Kroppen har brug for insulin døgnet rundt, men behovet varierer, blandt andet i forhold til hvilken mad man spiser, og hvor fysisk aktiv man er.

Derfor må patienter med type 1-diabetes måle deres blodsukker flere gange i døgnet og derefter sprøjte en passende mængde insulin ind under huden.

Lægemiddelindustrien er gennem de seneste år kommet langt med at udvikle såkaldte blodsukkerapparater og insulinpenne, der gør det nemt og hurtigt at måle blodsukkerniveauet, beregne den nødvendige mængde insulin og dernæst injicere den.

Men type 1-diabetes er fortsat en sygdom, som griber voldsomt ind i patienternes hverdag og stiller store krav til deres aktive deltagelse i behandlingen.

Insulin regulerer blodsukkeret og sørger for at holde det stabilt, så kroppens celler altid har den rette mængde energi til rådighed.

Fordøjelsessystemet er kun få minutter om at nedbryde stivelse, sukker og andre af fødens næringsstoffer til det lille sukkerstof glukose, som straks sendes ud i blodet.

Blodsukkeret ryger derfor kraftigt i vejret, kort tid efter at man er gået ombord i en portion spaghetti med kødsovs eller en kage til kaffen.

Men cellerne har ikke brug for al glukosen på en gang.

Blodet er imidlertid ikke et godt sted at opbevare de ekstra energireserver, og et for højt blodsukkerniveau skader i det lange løb blodårer, væv og organer.

Så den overskydende glukose skal ud af blodet og oplagres et sikkert sted, og den opgave varetages af højt specialiserede celler i bugspytkirtlen, de såkaldte betaceller.

Betacellerne har to særlige evner: De kan måle blodsukkerniveauet og straks registrere, når det stiger lige efter et måltid.

Stigningen aktiverer den anden af deres særlige evner: De kan producere insulin og sende det ud i blodet.

Insulin sørger for, at leveren, musklerne og fedtdepoterne optager og oplagrer den overskydende glukose i blodet, så blodsukkeret atter når ned på sit normale niveau.

På den måde sørger betacellerne hele tiden for både at overvåge blodsukkeret og producere akkurat den mængde insulin, der skal til for at holde det stabilt.

Insulin bliver en fjende

Type 1-diabetes opstår, når immunforsvaret pludselig opfatter betacellerne som fjendtlige fremmedlegemer, der skal bekæmpes.

De insulinproducerende celler bliver nedkæmpet og forsvinder til sidst helt fra bugspytkirtlen.

Type 1-diabetes er altså en såkaldt autoimmunsygdom, hvor kroppen angriber sig selv, men forskerne ved ikke, hvorfor immunforsvaret begår den fatale fejl, og hidtil er det heller ikke lykkedes dem at finde på behandlinger, der kan bremse det misforståede angreb.

Men i 2018 fandt lægen Xiangwei Xiao fra University of Pittsburgh i USA ud af, hvordan han ved hjælp af en virus kan snyde immunforsvaret, så bugspytkirtlen igen kan måle blodsukkeret og producere den nødvendige mængde insulin.

Det er ikke betacellernes evne til at regulere blodsukkeret, der tirrer immunforsvaret, men deres udseende – de proteiner og kulhydrater, der sidder på betacellernes overflade.

Derfor kan immunforsvaret snydes på to måder: enten ved at ændre betacellernes udseende eller ved at oplære andre celler i at udføre betacellernes opgave.

Det simpleste ville være blot at ændre på cellernes udseende, men forskerne ved ikke, præcis hvilke detaljer på betacellernes overflade der udløser immunforsvarets angreb, så det går ikke.

I stedet gik Xiao efter den anden løsning.

Han tog udgangspunkt i de såkaldte alfaceller, der også findes i bugspytkirtlen, men ikke bliver angrebet af immunforsvaret hos type 1-diabetikere.

Alfacellerne har den modsatte funktion af betacellerne: De reagerer på et lavt blodsukkerniveau og svarer igen ved at danne hormonet glukagon, som i modsætning til insulin får blodsukkeret til at stige ved at lukke glukose ud af depoterne.

Fra andre forskeres forsøg vidste Xiangwei Xiao, at hvis man dyrker alfaceller i laboratoriet og udsætter dem for to såkaldte transskriptionsfaktorer – dvs. proteiner, som bestemmer, hvilke gener der er aktive i en celle – så ændrer de sig og begynder at opføre sig som insulinproducerende betaceller. Men de skifter ikke udseende.

Virus sætter gang i produktionen

Omprogrammerede alfaceller kan på denne måde løse de ødelagte betacellers opgave uden at blive angrebet af immunforsvaret.

Men for at blive til en brugbar strategi i kampen mod type 1-diabetes skal cellernes forvandling ske i bugspytkirtlen, ikke i en petriskål. Derfor benyttede forskeren gen­terapi.

Først fandt han frem til de gener, som danner de to afgørende transskriptionsfaktorer – Pdx1 og MafA – og satte dem ind i en harmløs virus, der kan inficere celler og overføre de to gener uden at gøre skade.

Så blev den modificerede virus sprøjtet ind i bugspytkirtlen på en gruppe mus, der udviklede type 1-diabetes.

Teorien var, at virussen skulle inficere de diabetiske mus’ alfaceller og få dem til at producere de to transskriptionsfaktorer, så de blev omprogrammeret til betaceller – uden at blive angrebet fra immunforsvaret.

Unge mus fik det bedre

Xiangwei Xiao afprøvede teorien på unge mus, der var begyndt at udvikle type 1-diabetes, så deres blodsukker var steget fra det normale niveau på 150 mg/dl til 200 mg/dl.

Kontrolgruppen på fem mus fik indsprøjtet en tom virus, uden Pdx1 og MafA, og hos dem fortsatte blodsukkeret med at stige, indtil det efter fem uger nåede over 500 mg/dl, og alle musene var døde.

Langt bedre gik det for forsøgets fem andre mus, der fik virussen med generne for både Pdx1 og MafA.

Deres blodsukker begyndte at falde og var efter to uger nede på det normale niveau, og her holdt det sig stabilt i fire måneder.

Derefter ophørte effekten, og blodsukkeret steg gradvist.

Musene var med andre ord blevet midlertidigt kureret for type 1-diabetes, og hvis de samme gode resultater kan opnås hos mennesker, vil diabetikere altså kunne droppe de daglige injektioner med insulin og i stedet nøjes med en injektion med virus hver fjerde måned.

Forskerne ved ikke, hvorfor genterapien kun virker i fire måneder, men måske skyldes det, at det så at sige efterhånden gik op for immunforsvaret, at det var blevet snydt, hvorefter det justerede sit oprindelige angreb på betacellerne, så det også ramte de omprogrammerede alfaceller.

Gelé skjuler cellerne

Svaghederne ved Xiangwei Xiaos behandling vil måske kunne løses, inden den afprøves på mennesker.

Men hvis fx immunforsvarets evne til at genkende insulinproducerende celler viser sig at være et uoverkommeligt problem for forskerne, så er der heldigvis andre forskningsprojekter, som arbejder med en kur mod diabetes.

Molekylærbiologen Daniel Anderson fra Massachusetts Institute of Technology (MIT) i Cambridge, USA, havde i 2016 succes med at holde betaceller skjult for immunforsvaret ved at indkapsle dem i det geléagtige materiale alginat.

Forskeren ville kurere mus med type 1-diabetes ved at tage udgangspunkt i stamceller fra mennesker.

Først lykkedes det ham at få stamcellerne til at udvikle sig til betaceller i laboratoriet. Dernæst skulle cellerne transplanteres ind i bugspytkirtlen på mus med type 1-diabetes.

For at undgå, at musens immunforsvar skulle angribe betaceller fra mennesker, støbte Anderson betacellerne ind i alginat.

Materialet er porøst og tillader små molekyler som insulin at passere, mens immunforsvarets langt større celler og antistoffer ikke kan trænge igennem, og metoden virkede.

Musene begyndte at producere insulin, så deres blodsukker blev stabiliseret på et naturligt lavt niveau, og immunforsvaret bemærkede ikke de nye insulinfabrikker.

Samtidig arbejder læger i Frankrig på en metode, som kan dæmpe immunforsvarets angrebslyst, mens andre forskere satser på gensplejsede bakterier, der via tarmen skal påvirke immunforsvaret, så det skåner bugspytkirtlen.

Flere af de lovende behandlingsmuligheder er ved at blive afprøvet i indledende forsøg, og i løbet af et par år vil diabetespatienter i stort tal indgå i kliniske undersøgelser.

Og om 10-15 år kan verdens millioner af type 1-patienter måske helt droppe deres insulinpenne.