Du er et produkt af indavl

Især ét iøjnefaldende træk kendetegner slægten: den fremtrædende kæbe, “habsburgkæben”, som den er blevet døbt. I årtier har forskere gisnet om, at den kunne være et resultat af indavl.

De spekulationer har et forskerteam anført af professor Román Vilas fra det spanske Santiago de Compostela-universitet nu fundet videnskabeligt belæg for ved hjælp af en højst usædvanlig metode: De rekrutterede ti ansigtskirurger med speciale i kæberekonstruktion og bad dem lede efter ansigtsdeformiteter på portrætmalerier af habsburgere.

Ved at sammenholde deformiteterne med slægtens stamtræ har forskerne fået et enestående indblik i omkostningerne ved indavl – et fænomen, som habsburgerne er et ekstremt, men langtfra enestående eksempel på.

Mens fyrsteslægten giftede sig med nære familiemedlemmer af dynastiske grunde, har mennesker igennem vores arts historie fundet nært beslægtede partnere af en langt simplere grund: De havde kun en meget lille gruppe at vælge partnere ud fra.

Resultatet er synligt i vores gener den dag i dag.

Kongen var som forhekset

De spanske forskere undersøgte habsburgportrætterne for 11 ansigtstræk, der er forbundet med deformiteten mandibulær prognati – det vil sige en stor og fremstående underkæbe, markeret hage og underbid.

Desuden kiggede de efter syv træk, der kendetegner såkaldte maksillære afvigelser som fx en stor overkæbe og en hængende næsetip.

Netop kombinationen af disse deformiteter kendetegner habsburgkæben.

Ansigtskirurgerne studerede i alt 66 portrætmalerier af 15 forskellige medlemmer af Habsburgdynastiet og gav point efter, hvor udtalte deformiteterne var hos de portrætterede.

Deres vurderinger afslørede en udtalt sammenhæng mellem graden af indavl og omfanget af de karakteristiske habsburgske træk.

Maria af Burgund, der i 1477 giftede sig ind i Habsburgfamilien, scorede færrest point.

Blandt de absolutte topscorere – det vil sige dem med de mest deforme kæbepartier – var til gengæld Marias ægtefælle, den tysk-romerske kejser Maximilian 1., hans datter Margrete af Østrig, hans barnebarn Karl 1. af Spanien, Karl 1.s oldebarn Filip 4. og ikke mindst Filip 4.s søn Karl 2.

Ved hjælp af en anetavle, der omfattede over 6000 habsburgere fordelt på flere end 20 generationer, beregnede forskerne graden af indavl i slægten.

Ekstrem indavl defineres typisk ved en indavlskoefficient på 0,1, det vil sige, at over ti procent af en persons arvemasse er identiske genkopier fra moren og faren.

Forskerne nåede frem til, at den gennemsnitlige indavlskoefficient i Habsburgslægten var 0,093 – altså tæt på ekstrem indavl. Til sammenligning vil et barn af en fætter og en kusine, der deler 12,5 procent af deres gener, få 6,25 procent identiske gener fra sin far og mor i sin arvemasse og have en indavlskoefficient på 0,0625.

Karl 2. – der på grund af sit bizarre ydre fik øgenavnet Karl den Forheksede – var den habsburger, der var hårdest ramt af indavl.

Hans indavlskoefficient nåede helt op på 0,25, der genetisk svarer til at være barn af to helsøskende. Kongens far og mor var da også onkel og niece, ud over at de nedstammede fra en i forvejen indavlet familie – Karl 2.s mormor var fx også hans faster.

Ifølge genetikeren Román Vilas og hans forskerhold skyldes habsburgkæben med stor sandsynlighed skadelige, vigende gener, det vil sige gener, der kun slår igennem, hvis man får det samme gen fra både faren og moren.

På grund af det tætte slægtskab bar Habsburgdynastiets medlemmer på mange af de samme gener, og det øgede risikoen for, at syge gener mødtes i børnene, så sygdomme og defekter kom til udtryk.

Overlevende øboer er farveblinde

Habsburgerne repræsenterer langtfra noget enestående kapitel i historien, når det gælder indavl: Ifølge den amerikanske antropolog Robin Fox er omkring 80 procent af alle ægteskaber gennem historien indgået mellem halvfætre og halvkusiner eller mellem endnu tættere beslægtede familiemedlemmer.

Selv i dag er mellem 700 millioner og 1,2 milliarder mennesker, ca. ti procent af klodens befolkning, børn af den slags nære slægtninge.

Særligt i Nordafrika, det sydlige Indien og det vestlige Asien er ægteskab mellem nære slægtninge udbredt. Her udgør ægteskab mellem tætte blodsbeslægtede 20 til 50 procent af alle ægteskaber.

Ifølge forskerne har incestuøse forhold været med til at forme menneskets udviklingshistorie.

I årtusinder levede mange af vores fjerne forfædre i små, isolerede grupper, som gjorde dem særlig udsatte for mangel på genetisk variation: De udvekslede kun partnere med de nærmeste naboer, og på grund af den lille genpulje steg risikoen for, at fejlbehæftede gener florerede.

Hvor vidtrækkende konsekvenserne kan være af en lille population med en dertilhørende begrænset genpulje, viser et eksempel fra den isolerede tropiske stillehavsø Pingelap i Mikronesien.

Øens nulevende befolkning nedstammer fra blot ca. 20 mennesker, der som de eneste slap levende fra en altødelæggende tyfon i 1775.

En af de overlevende, øens hersker, var bærer af genet for total farveblindhed, achromatopsi, og han videregav genet til øens senere generationer med det resultat, at ca. hver tiende af øens omkring 250 nuværende indbyggere lider af det sjældne arvelige synshandicap.

Mennesket var tæt på at uddø

Hændelser, der får befolkningstallet til pludselig at styrtdykke, betegner evolutionsbiologer som en genetisk eller populationsmæssig flaskehals.

Konsekvensen af flaskehalsen er, at den genetiske variation går tabt, og at genvariationen i den nye befolkning kun udgør en brøkdel af den oprindelige.

Forskerne formoder, at vores art, Homo sapiens, på et tidspunkt efter menneskets oprindelse i Afrika for ca. 200.000 år siden er blevet presset gennem mindst én genetisk flaskehals.

Her faldt befolkningen brat til nogle få tusind individer, som siden atter voksede i antal – men alle nulevende mennesker kan føre deres rødder tilbage til den lille gruppe.

Ifølge den såkaldte Toba-katastrofeteori opstod en af disse flaskehalse for ca. 74.000 år siden: En gigantisk eksplosion – en af de voldsomste i Jordens historie – i vulkanen Toba på den indonesiske ø Sumatra slyngede kæmpe skyer af aske og svovlsyre op i atmosfæren og helt op i stratosfæren, hvorfra skyerne bredte sig over hele kloden.

Svovlpartiklerne lagde sig som en dyne om planeten og skærmede for Solens stråler.

Det førte til, at Jorden kølede ned og blev ramt af en op til ti år lang, global isvinter. Planter og dyr bukkede under, og største­delen af vores forfædre sultede ihjel. Klodens samlede befolkning skrumpede ifølge teorien ind til en genetisk flaskehals, der bestod af mellem 3000 og 10.000 individer – med andre ord var vi mennesker ifølge teorien snublende tæt på udryddelse.

Adskillige forskere har i tidens løb regnet på, hvor mange individer der egentlig skal til for at grundlægge en population med tilstrækkelig genetisk variation til, at den kan overleve i det lange løb.

De har ikke noget bud på det præcise tal, men en tommelfingerregel siger, at det kræver en basisbefolkning på mindst 50 individer, hvis populationen skal undgå indavlsdepression – det vil sige genetiske svækkelser som sygdom og sterilitet.

For at sikre en popula­tion, der har tilstrækkelig genvariation til at kunne tilpasse sig på længere sigt, kræver det mindst 500 individer – så set med de briller var vores art altså levedygtig trods de fatale konsekvenser af supervulkanudbruddet.

Menneskets genvariation er imidlertid stadig ekstremt lav sammenlignet med fx vores nærmeste slægtning, chimpansen, og en eller flere flaskehalse i stil med Toba-katastrofen kan være årsagen.

Selvom verdens samlede chimpansebestand kun tæller omkring 200.000 individer, er deres genvariation fire-fem gange større end hos de knap otte milliarder nulevende mennesker.

Folkevandringer er en anden mulig årsag. Blandt mennesker er den genetiske variation større syd for Sahara end andre steder på Jorden. Det skyldes sandsynligvis, at kun en mindre skare mennesker forlod Afrika for 75.000 til 100.000 år siden for at kolonisere den øvrige verden.

I 2013 kunne forskere fra University of California i Davis, USA, slå fast, at alle nu­levende europæere – og sandsynligvis også resten af menneskeheden – reelt er én stor familie med fælles forfædre, når man går omkring 1000 år tilbage.

Genforskerne Peter Ralph og Graham Coop havde analyseret genetiske data fra over 2200 europæere i jagten på lange stræk af dna, som de fleste havde tilfælles – den slags identiske segmenter tyder på et nyligt fælles ophav.

Ralph og Coops kortlægning viser, at mennesker fra samme geografiske område generelt er tættere beslægtet end folk, der lever langt fra hinanden, hvilket ikke er uventet.

Men også i vidt adskilte lande som fx Tyrkiet og Storbritannien, der ligger over 3000 kilometer fra hinanden, kan befolkningerne genetisk føre deres stamtræer tilbage til fælles forfædre, som levede for omkring 1000 år siden.

Mens de færreste europæere i dag gifter sig med en fætter eller en kusine, er vi altså ifølge forskerne så tæt beslægtet, at mange af os uden at vide det gifter os med vores fætter eller kusine i 30. led.

Børn faldt pludselig døde om

For forskerne har Habsburgdynastiet med dets detaljerede familiestamtræ fungeret som en slags menneskeligt laboratorium, som har givet dem en enestående mulighed for at studere helbredseffekterne af forskellige grader af indavl.

Også den strengt religiøse amish-sekt i det nordøstlige USA byder på en guldgrube af informationer for forskerne, når de skal finde den genetiske årsag til arvelige sygdomme.

De nulevende amish-medlemmer kan spore deres rødder blot 12 til 14 generationer tilbage til ganske få individer, som i begyndelsen af 1700-tallet indvandrede til Pennsylvania fra Schweiz og Sydtyskland – langt hovedparten er efterkommere af en mand ved navn Christian Fisher.

Amish-medlemmerne lever et enkelt liv uden moderne bekvemmeligheder i små, isolerede samfund og finder deres ægtefæller inden for egne rækker – ofte gifter de sig med fx en halvfætter eller en halvkusine.

De tætte slægtsbånd øger sandsynligheden for, at to bærere af den samme gendefekt finder sammen og sætter et barn med en arvelig sygdom i verden. Arvelige lidelser som fx blødersygdom og dværgvækst forekommer af samme grund hyppigere hos amish end hos andre befolkningsgrupper.

Takket være amish har forskerne været i stand til at finde genvarianter, der forårsager bl.a. diabetes, fedme, knogleskørhed og hjerte-kar-sygdomme, men detektivarbejdet har ikke altid været lige let: En amish-­familie mistede på tragisk vis fire tilsyneladende sunde og raske børn inden for en periode på blot otte år – i 2004 døde to af børnene med få måneders mellemrum under leg, i 2010 mistede det tredje barn brat livet, og i 2012 bukkede det fjerde pludselig under.

Alle fire børn blev obduceret, men lægerne kunne ikke finde nogen forklaring på de uventede, pludselige dødsfald.

Eksperter fra Windland Smith Rice Sudden Death Genomics Laboratory, der har specialiseret sig i at forske i pludselig, uventet død, nærede mistanke om, at det kunne være mutationer i et gen ved navn RYR2, der havde udløst dødsfaldene – fejl i netop dette gen er kendt for at føre til forstyrrelser i hjerterytmen og pludseligt hjertestop.

Men gentests kunne i første omgang ikke bekræfte den teori. Først da forskerne i slutningen af 2019 fik adgang til ny teknologi til genetisk screening, kom gennembruddet: De avancerede testmetoder afslørede, at de fire børn havde arvet præcis de samme muta­tioner i RYR2-genet fra begge forældre – børnene havde med andre ord fået dobbelt dosis af sygdomsgenet, og det førte til, at de udviklede den arvelige hjertelidelse.

Endnu en amish-familie, der ligeledes havde mistet flere tilsyneladende sunde og raske børn, blev testet som led i forskningen, og også her afslørede screeningerne mutationer i RYR2-genet.

Forskerne tilbyder nu amish-samfundet at screene for genvarianten, så alle par kan få besked på, om de er bærere af det defekte gen og dermed i risiko for at få et barn med hjertelidelsen.

Genteknologi løser kongelig gåde

Præcis ligesom amish-medlemmerne og habsburgerne knyttede Europas kongelige i 1800-tallet og starten af 1900-tallet nære bånd mellem slægtninge.

Det resulterede i, at en arvelig sygdom, som gik under navnet det forbandede blod, ramte flere kongehuse, og også her har moderne genteknologi gjort det muligt at opklare årsagen.

Hele miseren udsprang af, at den engelske dronning Victoria uden at vide det var bærer af arveanlægget for en kronisk blødersygdom.

Otte af hendes efterkommere døde af sygdommen, men hvilken variant det drejede sig om, var længe en gåde.

Først efter at forskere i 2007 fandt de jordiske rester af den russiske tronfølger Aleksej, der blev myrdet i 1918, blev mysteriet opklaret. Dna-analyser afslørede, at tronarvingen havde lidt af hæmofili B, der skyldes mangel på koagulationsfaktorer i blodet, som derfor ikke størkner på normal vis.

Mens dronning Victorias efterkommere og habsburgerne var magtesløse over for de arvelige sygdomme, der ramte dem, kan lægerne i dag teste for genfejl og står endda med et revolutionerende værktøj i form af gensaksen CRISPR, som populært sagt kan klippe de syge gener ud og erstatte dem med raske – de gener, som undersøgelserne af indavlede slægter og isolerede samfund har været med til at identificere.

Artiklen blev udgivet første gang i 2020.