Enæggede tvillinger er vidt forskellige

Allerede mens de ligger i livmoderen, begynder de to tvillingers gener at blive mere og mere forskellige. Og efter fødslen fortsætter tendensen i et endnu højere tempo, så tvillingerne op gennem livet ligner hinanden mindre og mindre.

Den ene kan endda blive ramt af en genetisk sygdom, mens den anden går fri, og forklaringen er simpelthen, at de enæggede tvillingers identiske gener slet ikke er så identiske endda.

Fem mutationer skiller tvillinger

Langt de fleste børn udvikler sig helt alene i livmoderen, men i omkring 2 pct. af alle graviditeter holder to eller måske endda flere søskende hinanden med selskab i mors mave.

I omkring 70 pct. af disse såkaldte flerfoldsgraviditeter er to æg blevet befrugtet af hver sin sædcelle samtidig, og så vil moren føde tveæggede tvillinger.

De har halvdelen af deres gener tilfælles og er dermed ikke mere genetisk ens end helt almindelige søskende. Det samme gælder for de fleste trillinger og firlinger, der dog forekommer langt sjældnere.

De resterende 30 pct. af alle flerfoldsgraviditeter er enæggede tvillinger. Her bliver en enkelt ægcelle befrugtet, men få dage inde i fosterudviklingen deler ægget sig i to halvdele, der fortsætter deres udvikling hver for sig.

Resultatet er to tvillinger med nøjagtig den samme genetiske arv – i teorien.

Den islandske genetiker Kári Stefánsson er en af de forskere, som ved mest om ligheder og forskelle mellem menneskers gener.

Stefánsson grundlagde i 1996 virksomheden deCODE Genetics, som siden har oprettet en gigantisk database, der samkører oplysninger om titusindvis af islændinges helbred og genomsekvens med det formål at opnå viden om sygdommes genetiske årsager og at finde nye behandlingsformer.

I begyndelsen af 2021 offentliggjorde han resultaterne af en undersøgelse, hvor han havde kortlagt sekvensen af hele genomet hos 383 enæggede tvillingepar.

For hvert af parrene ville man umiddelbart forvente, at genomsekvensen var fuldstændig ens, men allerede ved fødslen var der i gennemsnit fem steder i genomet, hvor de to tvillinger havde forskellige gensekvenser. Og hos 15 pct. af alle de undersøgte tvillingepar var der mange flere genetiske forskelle.

Forskellene opstår fx, når der sker skader på en celles dna-streng, så et genetisk bogstav omdannes til et andet, eller når dna-strengen under cellens deling skal kopieres, og der sniger sig en fejl ind i processen, så to genetiske bogstaver bliver byttet om.

Sådanne utilsigtede ændringer i genomsekvensen kaldes mutationer, og Kári Stefánssons genetiske analyser af tvillinger afslørede, at mutationerne kan opstå i en celle på alle tidspunkter, fra ægget bliver befrugtet og op gennem hele fosterudviklingen.

Arv og miljø er sværere at skelne

Når en mutation opstår i de allerførste dage efter befrugtningen, og inden ægget har delt sig, vil begge tvillinger få mutationen og derved ikke afvige fra hinanden.

Hvis mutationen derimod indtræffer i en af de to halvdele efter æggets adskillelse, vil den kun findes i den ene af de to tvillinger.

Det er altså mutationer, som indtræffer efter æggets adskillelse, der gør, at enæggede tvillinger, som i princippet burde være identiske, alligevel ikke er 100 pct. genetisk ens.

Erkendelsen af, at enæggede tvillinger er genetisk forskellige, har vidtrækkende konsekvenser. Forskere bruger nemlig tvillinger til at forstå, om sygdomme, intelligens eller særlige evner er arvelige, eller om de opstår som følge af påvirkninger fra miljøet i løbet af opvæksten.

I den såkaldte tvillingeforskning følger forskerne enæggede tvillingepar, som er blevet adskilt lige efter fødslen, fx ved bortadoption. De to tvillinger antages altså at have de samme gener, men vokser op i forskellige miljøer.

Hvis forskerne efterfølgende finder, at begge tvillinger i mange af den slags tvillingepar eksempelvis er næsten lige intelligente, så kan man konkludere, at generne har en stor betydning for intelligensen.

Hvis man omvendt finder, at det som regel kun er en af tvillingerne, som ender med at få lungekræft, så tyder det på, at lungekræft i høj grad skyldes miljøpåvirkning, fx fra tobaksrygning.

Men med Kári Stefánssons nye opdagelse skal forskerne være varsommere med at drage konklusioner af tvillingestudier.

I teorien kunne den ene af to enæggede tvillinger fx blive ramt af en mutation, der øger risikoen for at udvikle alkoholisme, så han senere i livet blev alkoholiker, mens hans tvillingebror ikke blev det.

Hvis forskeren går ud fra, at tvillingerne er genetisk ens, vil hun sandsynligvis konkludere, at alkoholisme primært skyldes miljøfaktorer. Men i virkeligheden spiller generne den største rolle for at udvikle alkoholisme.

Enæggede kan være bror og søster

Når den australske kvinde fra indledningen fødte to enæggede tvillinger af hver sit køn, skyldes det imidlertid ikke mutationer. Faktisk er forskerne ikke fuldstændig sikre på, hvordan det er gået til, for den slags såkaldt semi-identiske tvillinger er kun observeret én gang tidligere.

Men meget tyder på, at det hele starter med, at et æg bliver befrugtet af to sædceller på én gang. Den ene af sædcellerne har et X-kromosom, mens den anden har et Y-kromosom.

På en meget kompliceret måde kombinerer de tre kønsceller sig til et dobbeltbefrugtet æg, der efter de første celledelinger består af en halvdel, hvor cellerne er hanlige med XY-kromosomer, mens den anden halvdel er hunlige med XX-kromosomer.

Derefter deler ægget sig i to fostre, hvor det ene har XY-kromosomerne og udvikler sig til en dreng, mens det andet har XX-kromosomerne og bliver til en pige.

Det var lægen Michael Gabbett fra Queensland University of Technology i Australien, som i 2019 offentliggjorde nyheden om det højst usædvanlige enæggede tvillingepar. Selvom fænomenet kun er observeret én gang tidligere, mener han, at det muligvis sker oftere, end man umiddelbart skulle tro.

I det konkrete tilfælde viste ultralydsskanningen, at de to fostre havde samme moderkage, og så må der nødvendigvis være tale om enæggede tvillinger.

Men enæggede tvillinger kan også have hver sin moderkage, ligesom tveæggede tvillinger har det. I sådanne tilfælde er lægerne nødt til at lave genetiske analyser på tvillingeparret for at afgøre, om tvillingerne er enæggede eller tveæggede.

Det fik faktisk Michael Gabbett til at lave genanalyser på næsten 1000 tveæggede tvillinger, men han fandt ikke tegn på nogen semi-identiske tvillinger blandt dem, så fænomenet er sandsynligvis meget sjældent.

Gabbetts analyser viste til gengæld, at begge de to semi-identiske tvillinger var kimære. Det vil sige, at de består af en blanding af genetisk forskellige celler.

Drengen havde således mindre områder af kroppen med hunlige XX-kromosomer, mens det omvendte var tilfældet hos pigen.

Kun en af tvillingerne bliver autist

Den islandske forsker Kári Stefánssons undersøgelse fra januar 2021 fandt også frem til, at de fleste enæggede tvillinger i undersøgelsen var kimære.

De fem mutationer, som tvillingeparrene i gennemsnit afveg fra hinanden med, var nemlig opstået på forskellige tidspunkter i fosterudviklingen.

Hvis en af mutationerne opstod i en celle på et tidspunkt, hvor fosteret bestod af eksempelvis 20 celler, ville denne mutation i grove træk kunne findes i en tyvendedel af alle celler hos den nyfødte tvilling.

Det samme gør sig gældende ved en helt almindelig graviditet og medfører altså, at vi allesammen er en slags kimærer, hvor vores celler i armen eksempelvis kan være genetisk forskellige fra cellerne i benet.

Også efter fødslen kan der opstå mutationer i en celle, og når den efterfølgende deler sig, vil cellerne i et område af kroppen få denne mutation, mens de omkringliggende celler ikke har mutationen.

Da mutationer også opstår livet igennem hos et enægget tvillingepar, vil de altså fortsætte med at blive mere og mere genetisk forskellige med tiden.

Ud over mutationer kan genetiske ændringer også opstå, ved at et kromosom brækker i stykker og efterfølgende bliver sat forkert sammen. Eller et gen kan blive duplikeret, så det pludselig ikke bare forekommer i et eksemplar, men derimod i to eksemplarer.

I 2019 studerede forskere fra Harbin Medical University i Kina tre enæggede tvillingepar, hvor kun den ene tvilling havde udviklet autisme.

Autisme er i høj grad genetisk betinget, og forskerne ville undersøge, om den ene tvillings autisme kunne forklares ud fra genetiske ændringer, der ikke forekom hos den anden tvilling.

Undersøgelsen viste, at 37 gener var ramt af både mutationer, fejlrettelser og duplikationer i alle de tre tvillinger, som havde autisme, mens dette ikke var tilfældet hos deres tvillingesøskende.

Den ene tvilling slukker for gener

Et nærmere eftersyn af de 37 gener afslørede, at 26 af dem er involveret i hjernecellernes udvikling og evne til at kommunikere med hinanden.

De genetiske ændringer har sandsynligvis påvirket funktionen af disse gener, så de har forstyrrets hjernens normale netværk af nerveforbindelser og derved har ført til autisme.

Disse resultater tyder altså på, at to enæggede tvillinger, som i princippet burde være genetisk ens, kan pådrage sig genetiske ændringer gennem livet, som gør, at den ene udvikler fx autisme eller sygdomme.

Men enæggede tvillingers gener vil også gradvist blive mere og mere forskellige på grund af en helt anden mekanisme, som ikke påvirker selve den genetiske kode.

Her er der i stedet tale om såkaldte epigenetiske ændringer, hvor genet bliver belagt med såkaldte metylgrupper.

Molekylerne virker som en slags kemisk tænd-sluk-knap, der sætter genet ud af funktion.

Forskerne siger, at genet bliver metyleret, og hvis det fx sker for et gen, der er nødvendigt for at opretholde en normal funktion, risikerer personen at blive syg.

En lang række undersøgelser har vist, at epigenetiske ændringer kan ramme enæggede tvillinger vidt forskelligt, og det kan påvirke deres risiko for at blive ramt af mange forskellige sygdomme som fx kræft, diabetes og psykiatriske lidelser.

Britiske forskere har således vist, at et bestemt gen kaldet ZNF659 kun er en smule metyleret hos raske tvillinger, mens det typisk er kraftigt metyleret hos deres tvillingesøskende, som lider af skizofreni.

Kraftig metylering af ZNF659 øger altså risikoen for at udvikle skizofreni.

Tarmen gør tvillinger forskellige

Forskellene på enæggede tvillinger skyldes ikke kun de små afvigelser i deres gener. I 2019 undersøgte mikrobiologen Ruth Ley fra Max Planck Institute for Developmental Biology i den tyske by Tübingen, hvilke bakterier der holdt til i tarmen hos 21 enæggede tvillingepar.

Tarmfloraens sammensætning varierer meget fra person til person, og bakterierne udskiller kemiske stoffer, som påvirker immunforsvaret og stofskiftet på en lang række forskellige måder.

Det kan fx påføre os tarmkræft, beskytte os mod diabetes eller afgøre, om vi udvikler skizofreni, forhøjet blodtryk og astma.

Undersøgelsen viste, at ni af tvillingeparrene havde en nogenlunde ens tarmflora, mens bakterierne hos de resterende 12 par var indbyrdes meget forskellige.

De bakteriearter, som i særlig grad varierede i antal, tilhørte grupperne Firmicutes og Bacteroidetes, der spiller en central rolle for, om man udvikler fedme.

Resultaterne tyder altså på, at selvom to enæggede tvillinger er genetisk ens, kan forekomsten af forskellige bakterier i deres tarm afgøre, om den ene bliver fed, mens den anden er slank.

Selvom ny forskning viser, at enæggede tvillinger er mere forskellige, end man hidtil har troet, skal der som regel avancerede analysemetoder til at afsløre forskellene.

Set med det blotte øje ligner de ofte hinanden til forveksling – når man ser bort fra de sjældne tilfælde, som da en australsk kvinde fødte en dreng og en pige, der var enæggede tvillinger.