Frygt gør skelettet levende

Knoglerne genopbygges konstant

Med en samlet vægt på omkring 10 kg er skelettet langt det største organ i kroppen.

Aktiviteten i de hvide benstumper udspringer dels fra stamcellerne i deres indre, som udgør knoglemarven og er ansvarlig for løbende at producere de livsvigtige røde og hvide blodlegemer, dels fra det indre af selve det hårde knoglevæv.

Her trives et rigt liv af celler, som sørger for, at skelettet kan vokse og hele efter et brud.

Knoglernes opbygning kan sammenlignes med armeret beton. Når de vokser sig længere og tykkere, kan de ikke bare strække sig som andre væv.

Et netværk af stærke proteinfibre er fyldt ud med mineralske aflejringer, som gør dem hårde, stive og ude af stand til at strække sig i både længden og bredden.

Men spredt rundtomkring i større og mindre hulrum i det døde benvæv ligger levende celler, hvoraf to celletyper har særlig betydning for knoglevæksten.

Den ene celletype er osteoklasterne, der også kaldes benædere, fordi de ligesom en snegl glider hen over knoglernes overflade og rasper knoglevævet i sig.

Mens benæderne nedbryder knoglerne, aflejrer den anden celletype, osteoblasterne eller bendannerne, nyt benvæv og genopbygger dem derved.

Knoglerne består af en hård ydre skal og et hullet indre, og de vokser ved, at de to celletyper koordinerer deres aktivitet, så fx en lårbensknogles skal primært nedbrydes på indersiden og overvejende genopbygges på ydersiden.

Hvis vi brækker en knogle, sørger benæderne for at slibe de to brudflader til, så de passer til hinanden, hvorefter bendannerne “limer” dem sammen ved at fylde mellemrummet ud med nyt knoglevæv.

Allerede i 2010 opdagede Gerard Karsenty, at bendannerne ikke blot genopbygger knoglerne, men også udskiller hormonet osteocalcin, og i 2019 kunne han demonstrere, hvordan hormonet påvirker kroppens alarmberedskab.

Karsenty udførte sine forsøg på mus, som enten fik et let elektrisk stød i fødderne eller blev udsat for duften af rævepis.

Begge dele udløser en medfødt frygtreaktion, der lammer musene, så de står stille, mens pulsen og åndedrættet går i vejret. Da Karsenty tog blodprøver på de skræmte mus, observerede han, at mængden af osteocalcin i blodet var steget til det femdobbelte to minutter efter chokket.

På samme tidspunkt var blodets indhold af adrenalin, som normalt forbindes med frygtreaktioner, derimod helt normalt. Adrenalinniveauet steg først efter fem minutter, hvor mængden af osteocalcin til gengæld var begyndt at falde.

Yderligere undersøgelser viste, at hjernens frygtcenter, amygdala, sendte signaler til knoglerne og dermed fik blodet til at flyde over med osteocalcin, længe før adrenalin kom på banen.

Men Karsenty kunne ikke være sikker på, at knoglehormonet var direkte involveret i kæmp eller flygt-responsen. Derfor gensplejsede han nogle af musene, så de ikke kunne producere osteocalcin.

Når disse mus fik stød i fødderne, gik de stort set ikke i alarmberedskab. Det viste sig ved, at deres puls og åndedræt steg langt mindre end hos almindelige mus, der fik samme behandling.

Omvendt opdagede Karsenty, at hvis han sprøjtede store mængder osteocalcin direkte ind i dyrenes blod, var det nok til at udløse kæmp eller flygt-responsen, selvom musene sad i rolige omgivelser, og der ikke var fare på færde.

Knoglehormon slukker for nerver

Karsentys forsøg slår altså fast, at knoglehormonet både er nødvendigt og tilstrækkeligt for at udløse en frygtreaktion. Det er med andre ord osteocalcin fra knoglerne og ikke adrenalin fra binyrebarken, som sætter kroppen i alarmberedskab, når vi står over for en akut trussel.

Med en række andre eksperimenter lykkedes det også Karsenty at klarlægge, hvordan knoglehormonet udløser frygtreaktionen. Når osteocalcin flyder med blodet og kommer i kontakt med nervecellerne i det parasympatiske nervesystem, bliver nerverne lullet i søvn og begynder at sende færre nervesignaler.

Det parasympatiske nervesystem udgør sammen med det sympatiske nervesystem det autonome nervesystem, der forbinder hjernen med alle kroppens organer og kontrollerer de grundlæggende ubevidste funktioner som fx hjerterytmen, åndedrættet, fordøjelsen og vandladningen.

De to grene af det autonome nervesystem virker stik modsat af hinanden. Det parasympatiske nervesystem forsøger at holde kroppen i en afslappet tilstand, hvor det gælder om at spise og fordøje i ro og mag, mens det sympatiske nervesystem udløser kæmp eller flygt-responsen.

Når osteocalcin – sådan som Karsentys forsøg viste – lægger en dæmper på de afslappende nervesignaler fra det parasympatiske nerve­system, får det sympatiske nervesystem frie tøjler til at sætte kroppen i alarmberedskab og sende hjerte og lunger på overarbejde.

Musklerne får ekstra brændstof

Tidligere undersøgelser har afsløret, at knoglehormonet osteocalcin har flere andre funktioner end at sætte kroppen i alarmberedskab, men for Karsenty passer de alle ind i det samme mønster: at øge chancerne for, at mennesker, mus og andre dyr med et skelet kan overleve i en farefyldt verden.

I 2016 fandt Karsenty ud af, at osteocalcin stimulerer musklerne, så de optager mere glukose og flere fedtsyrer fra blodet og bedre kan udnytte molekylerne som brændstof.

Når Karsenty placerede almindelige mus og gensplejsede mus, der ikke kunne danne osteocalcin, på et løbebånd, stod det klart, at den ekstra energi havde en markant effekt på deres fysiske formåen.

Knoglehormonet udrustede dyrene med både større udholdenhed, så de kunne løbe omkring 25 pct. længere, før de blev udmattede, og mere råstyrke, så de kunne løbe hurtigere.

Osteocalcins positive virkning på musklernes arbejde er ovenikøbet selvforstærkende, fordi fysisk aktivitet får knoglerne til at udskille endnu mere af hormonet.

Ud over benædere og bendannere, som lever på overfladen af knoglevævet og dets hulrum, indeholder knoglerne en tredje slags celler kaldet osteocytter.

De holder til dybt inde i selve det kompakte knoglevæv, og en af deres vigtigste opgaver er at regulere aktiviteten af de to andre knoglecellers aktivitet og derved holde opbygningen og nedbrydningen af knoglerne i balance.

Men derudover er det osteocytternes opgave at mærke efter, hvordan knoglen belastes af fysisk aktivitet.

Når vi fx løber og sætter fødderne hårdt i jorden, giver det et mekanisk stød, som forplanter sig op gennem benets og rygradens knogler, og når vi løfter en tung genstand, bliver armens knogler strakt og bøjet en smule.

Alle disse mekaniske påvirkninger bliver registreret af osteocytterne, som er en integreret del af selve knoglevævet, og de reagerer ved at give osteoblasterne besked om at øge produktionen af osteocalcin.

På den måde sørger knoglehormonet ikke alene for at sætte kroppen i alarmberedskab, når man står over for en akut fare, men det sikrer samtidig, at musklerne får energi til at kæmpe eller flygte.

Gerard Karsenty går imidlertid skridtet videre og mener, at en anden af hans tidligere opdagelser fuldender billedet af osteocalcin som vores primære værn mod trusler: I 2013 konkluderede Karsenty ud fra forsøg på mus, at hormonet også påvirker hjernen.

Gensplejsede mus var glemsomme

Karsenty fjernede gensplejsede mus, der ikke var i stand til at danne knoglehormon, fra deres normale omgivelser og placerede dem i et letgenkendeligt rum.

Her fik de med et par minutters mellemrum et svagt stød under fødderne. For mus er det en skræmmende oplevelse, der aktiverer kroppens alarmberedskab.

Normalt lærer de hurtigt at forbinde omgivelserne med de ubehagelige stød, så når de dagen efter bliver placeret i det samme rum, vil de øjeblikkeligt stivne.

De gensplejsede mus uden osteocalcin lærte imidlertid ikke lektien lige så grundigt og havde en markant mindre tendens til at “fryse” end andre mus, når de blev placeret i det særlige rum igen.

I en anden test blev dyrenes evne til at huske og lære afprøvet i en såkaldt Morris-vandlabyrint. Her svømmer musene rundt i et bassin og leder efter nogle platforme skjult under vandoverfladen, hvor de kan bunde og hvile sig.

Ved gentagne forsøg tester forskerne, hvor hurtigt musene lærer at huske platformenes placering, og hvor målrettet de svømmer hen mod dem. Karsentys forsøg viste, at normale mus hurtigt lærte placeringen af de skjulte platforme og nærmest svømmede direkte hen til dem for at få fodfæste.

Helt anderledes forholdt det sig med de gensplejsede mus, hvis knogler ikke kunne producere osteocalcin.

De var ude af stand til at huske eller lære platformenes placering, og uanset hvor mange gange de fik lov at prøve, svømmede musene bare tilfældigt rundt og fandt kun de skjulte platforme ved et lykketræf.

Sammen med flere andre forsøg overbeviste det Karsenty om, at knoglernes produktion af osteocalcin er helt afgørende for at stimulere hjernens naturlige udvikling og funktion.

Mangel på hormonet hæmmer indlæring og hukommelse og forringer derved evnen til at genkende faretruende situationer. Da forskeren udførte disse forsøg i 2013, tænkte han ikke så meget over, hvorfor lige akkurat knoglerne var med til at styrke de kognitive funktioner, men det ændrede sig i 2019.

Opdagelsen af, at knoglehormonet er afgørende for at udløse kroppens alarmberedskab, fik pludselig alle brikkerne til at falde på plads, og da Karsenty offentliggjorde resultaterne, skrev han: “Knoglerne er sandsynligvis udviklet for at give hvirveldyrene et redskab til at undslippe farer.”

Karsentys teori tager afsæt i skelettets klassiske funktion som et solidt stillads, der både beskytter de indre organer bag ribbenene og samtidig giver musklerne et fæste, så de kan bevæge kroppen.

Men han peger også på hørelsen, der netop fungerer ved hjælp af knogler i det indre øre hos både mennesker og andre hvirveldyr. Hørelsen er en sans med mange praktiske fordele, men set i et evolutionært perspektiv er den måske oprindeligt udviklet med det primære formål at opdage rovdyr og andre farer i tide.

Affaldsstoffer skabte skelettet

Geobiologen Shuhai Xiao fra Virginia Tech i USA har i mere end ti år studeret fossiler for at afklare skelettets udviklingshistorie, og han mener, at det i allerførste omgang var en måde at slippe af med giftige affaldsstoffer på.

I stedet for at udskille kalcium- og fosforforbindelser blev de mineraliseret til en slags primitivt knoglevæv, der i første omgang fungerede som affaldsdepot.

Men for omkring 600 mio. år siden fandt evolutionen ud af at udnytte disse depoter. Mange af datidens dyr begyndte at lægge kosten om og blive rovdyr, og derfor opstod der et stort behov for at beskytte sig selv.

Den opgave kunne knoglevævet i første omgang løse ved at fungere som en slags beskyttende panser, men senere begyndte primitive forfædre til ålen, såkaldte conodonter, som nogle af de første dyr at udvikle en rygrad, der udnyttede det hårde affaldsdepot.

Rygraden gav de primitive ål mulighed for at bugte sig gennem vandet og dermed undslippe rovdyr, og det var en ekstremt nyttig egenskab.

Under den såkaldte kambriske eksplosion for 543 mio. år siden opstod usædvanlig mange nye dyregrupper og -arter, og blandt de nye succesfulde dyr var netop hvirveldyrene, som er kendetegnet ved en benet rygrad.

Med tiden har hvirveldyrene, herunder mennesket, forfinet skelettets funktion og udviklet hormonet osteocalcin som et signalstof, som ud over at sætte kroppen i alarmberedskab har flere funktioner, der i større eller mindre grad hjælper os med at undgå farer.

Hormonet stimulerer fx også testiklernes produktion af det mandlige kønshormon, så mænd får større og stærkere muskler og derved bliver bedre udrustet til at kæmpe og flygte. I over ti år har forskere desuden været klar over, at osteocalcin spiller en afgørende rolle for at regulere stofskiftets omsætning af glukose og fedtsyrer.

Det sker blandt andet ved, at hormonet får bugspytkirtlen til at øge produktionen af insulin, og samtidig påvirker det mange af kroppens celler, så de bliver følsommere over for insulin. Derved stabiliserer osteocalcin blodsukkeret og bidrager til at modvirke både diabetes og fedme.

På trods af knoglehormonets utallige virkninger på kroppens organer lader det overraskende nok til ikke at have nogen indvirkning på knoglerne selv. Alt tyder altså på, at knoglerne og deres produktion af osteocalcin først og fremmest er til for, at du kan være klar til handling, når du en sen aften hører hastige skridt nærme sig bag dig.