Gennembrud: Menneskets sidste dna er kortlagt

Human Genome Project sprang en del af dna’et over, som dengang var umuligt at aflæse, og som mange desuden anså som ubetydeligt.

Men takket være ny teknologi har forskerne nu endelig kortlagt den manglende bid – og den har vist sig at rumme nøglen til vores forfædres historie og til behandlinger mod livstruende sygdomme som kræft.

Gammelt genom manglede noget

Human Genome Projects bedrift fra 2003 var uden tvivl skelsættende. Projektet kortlagde næsten tre milliarder genetiske bogstaver, og resultaterne har siden givet forskerne en hidtil uhørt indsigt i menneskets biologi og et uundværligt værktøj til at udvikle nye behandlinger mod bl.a. kræft og hjerte-kar-sygdomme.

Men da den amerikanske præsident og hans udenlandske kolleger stolt annoncerede, at forskerne havde kortlagt menneskets komplette dna-sekvens, var det en sandhed med modifikationer.

For det første indeholdt den kortlagte sekvens 341 huller, hvor der manglede flere millioner genetiske bogstaver, såkaldte basepar, som forskerne ikke kunne tyde. For det andet havde forskerne allerede fra begyndelsen sat barren lavt og var i virkeligheden kun gået efter at sekvensere 92 procent af genomet.

De 92 procent blev i høj grad betragtet som den mest interessante del af genomet. Her sidder nemlig stort set alle de 22.000 gener, der fungerer som arbejdstegninger for kroppens proteiner. Generne har længe været betragtet som den vigtigste del af dna’et, netop fordi de sikrer, at cellen kan bygge de livsnødvendige proteiner.

De resterende otte procent af genomet befinder sig hovedsageligt i kromosomernes midte eller yderste spidser. Her sidder der kun ganske få gener, som giver ophav til proteiner, og derfor var dette dna på sin vis uinteressant.

Det var dog ikke den eneste grund til, at forskerne bag Human Genome Project sprang de sidste otte procent over. Sandheden er, at det slet ikke kunne lade sig gøre at sekvensere hele genomet med de teknikker, de havde til rådighed dengang.

Men takket være ny teknologi har forskerne nu endelig kortlagt den tilsyneladende ubetydelige sidste del af menneskets dna.

Det sidste dna gentager sig selv

Baseparrene i de første 92 procent af vores dna kan sammenlignes med bogstaverne i en bog. De danner et væld af forskellige ord, der tilsammen bliver til meningsfyldte sætninger, som eksempelvis kan formulere den genetiske opskrift på et protein.

I de sidste otte procent danner bogstaverne imidlertid ikke meningsfyldte sætninger. Her danner de i stedet et enkelt ord eller en kort sætning, som gentager sig selv op til flere tusind gange efter hinanden. Og det er disse mange gentagelser, der gjorde det umuligt for forskerne at fuldende kortlægningen i 2003.

Dengang kunne forskerne kun sekvensere små stumper dna på et par hundrede genetiske bogstaver ad gangen. Derfor måtte de skære dna’et op i utallige små stykker, sekvensere dem og så bagefter forsøge at finde ud af, hvordan de enkelte stykker passede sammen.

Processen svarer til, at du har en række kopier af en avisartikel, som du hver især klipper i tilfældige stykker. Fra én kopi af artiklen har du et fragment, hvor der står “og stormfuld nat”, fra en anden har du “en mørk og stormfuld”, og fra en tredje har du, “Det var en mørk”. Ud fra fragmenterne kan du sammensætte den oprindelige sætning: “Det var en mørk og stormfuld nat”. Og sådan fortsætter du, til du har genskabt hele artiklen.

Metoden fungerer dog ikke, hvis teksten består af det samme ord gentaget igen og igen. Og det var netop derfor, forskerne havde problemer med de sidste gentagende dna-sekvenser.

Inden for det sidste årti har forskerne imidlertid udviklet metoder, der kan sekvensere stykker af dna på over 100.000 basepar, og de behøver dermed ikke længere at skære dna’et i små stykker. Derfor er det nu lykkedes forskerne bag det internationale projekt T2T Consortium at kortlægge de resterende otte procent af menneskets dna.

For første gang er hver eneste side i den bog af genetiske bogstaver, som udgør et menneskes genom, altså blevet kortlagt. Bogen mangler nogle enkelte ord hist og her – en næsten uundgåelig situation i en kryptisk tekst med tre milliarder bogstaver – men helheden er komplet.

Forskerne understreger, at det komplette genom stammer fra en kvinde, hvilket betyder, at de stadig mangler at få helt styr på det mandlige Y-kromosom – et problem, som de nu arbejder intensivt på. Uanset hvad er den nye kortlægning af menneskets dna et kæmpe gennembrud, som vil få stor betydning for vores helbred – og for vores syn på fortiden.

Nye gener kan give kræft

Hovedparten af de knap 200 millioner ekstra basepar, som nu er blevet føjet til den menneskelige genomsekvens, kommer fra de meget repetitive dele af kromosomerne. Men selvom de hidtil har været opfattet som uinteressante, viser de sig nu at rumme værdifuld information.

Fordi hovedparten af dette dna ikke bruges direkte til noget, er det en slags hotspot for mutationer, dvs. ændringer i de genetiske bogstaver. Mutationer, som opstår i et gen eller en anden vigtig del af dna-sekvensen, vil i de fleste tilfælde være skadelige, og derfor vil evolutionen hurtigt sørge for at luge dem væk.

Men i de repetitive sekvenser får mutationerne lov til at blive, fordi de ikke ødelægger noget vigtigt. Og det er brugbart for forskerne. Mutationerne kan bl.a. afsløre, hvor tæt beslægtede to personer er. Hvis de har mange af de samme mutationer, er de nært beslægtede.

Samme princip kan bruges til at undersøge slægtskabet mellem hele folkeslag og dermed blive klog på folkeslagenes historie.

Derudover opdagede forskerne, at de nye dna-sekvenser indeholdt hidtil ukendte gener, som muligvis har indflydelse på udviklingen af muskelsygdomme og kræft. Lige så overraskende var det, at mere end en fjerdedel af det nyopdagede dna omfattede lange sekvenser, som var blevet kopieret fra ét kromosom til et andet.

Flere af disse kopierede sekvenser indeholder en række gener, heriblandt genet LPA, som er en risikofaktor for hjerte-kar-sygdomme. Forskerne viste også, at der er en betydelig forskel i antallet af disse kopier fra person til person samt fra folkeslag til folkeslag, hvilket kan forklare, hvorfor nogle er mere udsatte for bestemte sygdomme end andre.

Næste skridt er mandens dna

Den nye kortlægning af genomet er en skelsættende begivenhed, men den betyder ikke, at forskerne nu er færdige med at udforske menneskets dna. Først og fremmest gælder det om at få kortlagt Y-kromosomet, som blev sprunget over i denne omgang.

Y-kromosomet har hidtil været svært at sekvensere, fordi det indeholder meget repetitivt dna. Men forskerne bag T2T Consortium har oplyst, at de allerede er i fuld gang med at kortlægge genomet fra en mand, så det vil ikke vare længe, før de er klar med et komplet kort over Y-kromosomet, hvis gener allerede nu er kendt for at være involveret i bl.a. infertilitet, alzheimer og kræft.

Den næste store opgave bliver at sekvensere det komplette genom fra mange mennesker, så forskerne kan kortlægge den genetiske variation i verdens befolkning. Her samarbejder T2T Consortium med forskere fra et andet projekt, Human Pangenome Project, og det fælles mål er at sekvensere genomet hos 350 personer. De er allerede i fuld gang med de første 70.

De mange genomer vil først og fremmest give langt bedre muligheder for at studere, hvordan sygdomme nedarves, og derved øge chancerne for at finde de gener, som er involveret i sygdommene.

Og eftersom de 350 personer kommer fra mange lande, vil forskerne også få bedre indsigt i, hvorfor forskellige etniske befolkningsgrupper ikke har den samme risiko for bestemte sygdomme og heller ikke reagerer ens på medicin.

Forskerne har med andre ord stadig meget arbejde foran sig. Udforskningen af menneskets dna blev ikke afsluttet med George W. Bushs annoncering i 2003, og den er heller ikke slut nu.