Shutterstock

Forskere erklærer krig mod migræne

Én milliard mennesker lider af migræne. Hovedskurken er et almindeligt protein, der får deres følenerver til at gå amok. Forskere har udviklet en medicin, der forhindrer hovedpinen i at opstå – men de jagter stadig svaret på, hvorfor nogle mennesker er så følsomme over for proteinet.

En voldsom smerte dunker i den ene side af kvindens hoved. Gennem det åbne vindue strømmer solens stråler ind, og hun kan ligefrem fornemme, hvordan lyset borer sig ind i hjernen og forstærker smerterne.

Udenfor synger fuglene, men lyden rammer hendes hoved som små hammerslag, der giver hende kvalme og får det til at vende sig i maven.

Allerhelst ville hun lukke vinduet og trække gardinet for, men ved den mindste bevægelse tager smerterne til i styrke, så hun er tvunget til at ligge helt ubevægelig i sengen.

Kvinden lider ligesom omkring en milliard mennesker i verden af migræne.

Migræne kan være arveligt

Gener spiller en rolle for, hvem der får migræne. Ifølge undersøgelser er risikoen for selv at blive ramt af migræne 70% hvis ens forældre også lider af migræne.

Indtil videre har forskerne fundet et enkelt gen kaldet TRESK, der menes at have betydning for, om vi kommer til at lide af migræne.

Den voldsomme hovedpine koster sammenlagt Jordens befolkning over 30 millioner aktive år, fordi smerterne forhindrer folk i at passe deres arbejde og daglige aktiviteter.

De fleste migræneanfald varer nogle få timer, men migræne kan stå på i op til tre dage.

Hvor ofte anfaldene kommer, varierer fra person til person. Nogle får migræne med få dages mellemrum, mens andre kun får anfald et par gange om året, men to-fire anfald om måneden er almindeligt.

Særligt midaldrende mennesker i den vestlige verden plages af migræne, og kvinder rammes to-tre gange så ofte som mænd.

Selvom så mange mennesker lider af sygdommen, har læger og forskere endnu ikke fuldt ud forstået, hvorfor smerterne opstår, og mange patienter har hidtil haft svært ved at finde en effektiv behandling.

© Shutterstock

Migræne rammer hele hovedet

Men i maj 2018 godkendte de amerikanske sundhedsmyndigheder et nyt lægemiddel, der kan halvere antallet af migræneanfald hos de hårdt prøvede patienter.

De kliniske forsøg forud for godkendelsen viste, at 26 pct. af patienterne reagerede maksimalt på behandlingen og blev fuldstændigt kureret for deres migræne.

Erenumab, som det aktive stof hedder, blev også godkendt i EU i juni 2018 og blev cirka et år efter, i sommeren 2019, så småt udrullet til de første danske patienter som lægemidlet Aimovig.

Erenumab er et antistof, der virker ved at neutralisere effekten af et lille protein, CGRP, der i de seneste år er udpeget som hovedskurken bag migræne.

Hos langt de fleste mennesker er det helt harmløst, men hos migrænepatienter gør det følenerverne i hovedet ekstremt følsomme, og forskerne jagter nu svaret på, hvad der går galt.

Nogle migrænepatienter oplever synsforstyrrelser, såkaldt aura, før et anfald.

© Shutterstock

Borede huller for at lette smerten

I middelalderen blev migræne opfattet som onde ånder i hovedet, og nogle patienter fik boret huller i kraniet for at lukke ånderne ud og slippe for lidelserne.

Først i 1918 udviklede lægerne en egentlig medicin mod den svære hovedpine i form af stoffet ergotamin, der blev udvundet af svampen meldrøje.

Ergotamin bruges stadigvæk, og ligesom den nyere gruppe af lægemidler, de såkaldte triptaner, får de blodårerne omkring hjernen til at trække sig sammen.

I 1982 opdagede forskere det naturlige protein CGRP og afslørede senere, at det forekom i ekstra store mængder under et migræneanfald og netop havde en markant evne til at udvide blodårerne.

Dermed syntes årsagssammenhængen klar, og i mange år var det den generelle opfattelse, at migræne opstod, når CGRP-proteinet fik blodårerne til at udvide sig, så blodgennemstrømningen til hjernen blev større end normalt.

17.000 danskere bliver hver dag ramt af migræne, der kan vare op til tre dage.

Men i 2008 brugte neurologen Guus Schoonman fra Leiden University Medical Center i Holland en særlig form for MRI-hjerneskanninger til at undersøge blodgennemstrømningen i 27 migrænepatienters hjerner.

Forskeren udnyttede, at små mængder nitroglycerin er kendt for både at udvide blodårerne og fremkalde migræneanfald.

Skanningsresultaterne viste overraskende, at blodårerne kun udvidede sig de første minutter efter indsprøjtning af nitroglycerin, og at blodgennemstrømningen igen var nede på det normale niveau, når migræneanfaldet satte ind efter 1,5-5 timer.

Den smertefulde hovedpine kunne altså ikke skyldes, at store mængder blod flød gennem hjernen. Forskerne måtte begynde at lede efter en anden forklaring.

Protein gør nerver overfølsomme

Nyere forskning tyder på, at det alligevel er CGRP-proteinet, som fremkalder smerterne under et migræneanfald, men på en helt anden måde, end forskerne tidligere troede.

Proteinets effekt på blodårerne omkring hjernen er slet ikke en del af forklaringen.

I stedet udløses migræneanfaldet af en anden funktion, som CGRP-proteinet har. Det påvirker følenerverne i ansigtet, hovedbunden og de hinder, der beskytter hjernen, så nerverne bliver ekstra følsomme og skærper sanserne til det yderste.

4 faktorer udløser hovedpinen

Stoffer i rødvin, yoghurt og ost fremkalder migræneanfald hos nogle patienter. Også hormonsvingninger og kronisk stress kan få hjernen til at udskille proteinet CGRP, der sætter gang i et migræneanfald.

1. Fødevarer: Rødvin indeholder migrænestof

Chokolade og rødvin indeholder stoffet fenylethylamin, der kan udløse et anfald hos mange migrænepatienter. Stoffet tyramin, der findes i yoghurt, ost, marinerede sild og andre fermenterede fødevarer, kan have samme virkning, men ikke alle migrænepatienter er lige følsomme, og nogle er helt upåvirkede af stofferne.

2. Hormoner: Gravide er særligt udsatte

Lige før og under menstruation, hvor østrogenniveauet er lavest, er mange kvinder særligt udsatte for migræne. Det samme er tilfældet under graviditet og i overgangsalderen, hvor hormonniveauet også ændrer sig markant.

3. Stress: Nervebanerne ændrer sig

Mange oplever, at de får flere migræneanfald, når de føler sig stressede på arbejdet eller hjemmefronten, men teorien understøttes ikke af ret mange videnskabelige undersøgelser. Kroniske stresstilstande kan imidlertid påvirke hjernens netværk af nervebaner og kan på den måde muligvis have en effekt på udviklingen af migræne.

4. Iltmangel: Hjernebølge gør nerver følsomme

Når hjernen rammes af iltmangel, skyller der en bølge igennem den. Bag bølgefronten hæmmes hjernecellerne, mens cellerne foran aktiveres. Fænomenet, CSD (cortical spreading depression), ses nogle gange før migræneanfald. Hæmningen gør måske hjernehindens følenerverfølsomme, men koblingen er usikker.

Når eksempelvis en let berøring i hovedbunden aktiverer en følenerve, vil denne under normale omstændigheder sende et svagt elektrisk nervesignal videre til hjernen, som derved registrerer et blidt tryk.

Men særlige nerveceller, der udspringer fra et knudepunkt omkring øret, indeholder store mængder CGRP, og af grunde, som forskerne endnu ikke helt forstår, kan de pludselig åbne op for sluserne, så proteinet strømmer ud over de omkringliggende følenerver.

Hvis det sker, bliver følenerverne ekstra følsomme, og det svage nervesignal vil blive kraftigt forstærket. Når det brøkdele af et sekund efter rammer hjernen, viderebringer det derfor ikke længere budskabet om en let berøring, men om intens smerte.

Andre små påvirkninger af hovedets følenerver – fx en muskelsammentrækning i ansigtet eller blot blodets pulseren i årerne – bliver ligeledes kraftigt forstærket, og alle de falske smerteindtryk sætter efterhånden hjernen i en form for alarmberedskab, hvor den også reagerer ekstra kraftigt på lys, lugte og lyde.

50% af alle migrænepatienter har aldrig talt med lægen om det. Mange behandler symptomerne med hovedpinepiller, der stort set ikke har nogen effekt.

Situationen udvikler sig hurtigt til et sandt smertehelvede, og et migræneanfald er under opsejling. Men antistoffet erenumab kan bremse den eskalerende smertespiral allerede i opløbet, fordi det sætter CGRP-proteinet ud af kraft, inden følenerverne når at reagere på det.

Derved virker behandlingen altså forebyggende, og da antistoffer, der er store proteiner, har lang holdbarhed i kroppen, behøver patienterne ikke at tage mere end en enkelt dosis om måneden for at undgå at blive udsat for nye migræneanfald.

Antistof halverer migræneanfald

Lægen Peter Goadsby fra King’s College Hospital i London står bag udviklingen af antistoffet, og han præsenterede i december 2017 de lovende resultater fra et stort klinisk forsøg.

I alt deltog 955 migræneplagede forsøgspersoner, og de blev tilfældigt inddelt i tre grupper, der hver måned fik en indsprøjtning med henholdsvis 70 eller 140 mg af antistoffet gennem et halvt år.

Patienterne havde i udgangspunktet mellem 4 og 14 dage med migræne om måneden, men efter det halve års behandling var antallet af månedlige migrænedage faldet med 3,2 og 3,7 hos de forsøgspersoner, der havde fået henholdsvis den lave og den høje dosis.

Af de patienter, der blev behandlet med den lave dosis, oplevede 43,3 pct. mindst en halvering i antallet af dage med migræne, mens det tilsvarende tal for dem, der fik den høje dosis, var 50 pct.

Nyere lægemidler behandler og forebygger migræne

NERVEFIBER (GUL)

FØLENERVE (RØD)

mikkel juul jensen

Nuværende medicin:

Blokerer udskillelsen af smerteprotein
De eksisterende lægemidler, triptaner, binder sig til en såkaldt serotoninreceptor på nervefibrene. Det forhindrer nerverne i at udskille proteinet CGRP og dulmer derved smerterne under migræneanfaldet.

mikkel juul jensen

Nyere medicin:

Blokerer receptor på følenerven
En ny type lægemidler kaldet gepanter sætter sig fast i følenervens receptor for CGRP-proteinet, så det ikke kan binde sig til nerven. Det dulmer smerterne ved et akut migræneanfald.

mikkel juul jensen

Afvæbner smerteproteinet
Antistoffet fremanezumab genkender og binder sig til selve CGRP-proteinet, så det sættes ud af kraft, i samme øjeblik det frigives fra nerven. Det forhindrer, at nye migræneanfald opstår.

mikkel juul jensen

Binder sig til følenerven
Erenumab, et andet nyt antistof, virker ved at genkende og binde sig til CGRP-receptoren på følenerven, så den ikke kan aktiveres af proteinet. Det forhindrer nye migræneanfald i at opstå.

mikkel juul jensen

Den gode virkning af erenumab opnås, fordi antistoffet forhindrer, at CGRP kan sætte sig fast på følenerverne og gøre dem ekstra følsomme.

For at udføre sit normale arbejde skal CGRP binde sig til en såkaldt receptor på følenervens overflade, men antistoffet kommer CGRP i forkøbet og sætter sig solidt fast på receptoren.

Antistoffet optager med andre ord pladsen på receptoren, så CGRP ikke har nogen mulighed for at binde sig til den og udløse smertehelvedet.

Peter Goadsby har imidlertid også udviklet et andet antistof, der i stedet sætter sig på selve CGRP-proteinet og derved forhindrer det i at binde sig til receptoren.

Dette antistof kaldes fremanezumab og er også blevet testet i et lignende klinisk forsøg på 1130 migrænepatienter, hvor nogle af dem kun fik en indsprøjtning hver tredje måned.

Det var nok til at reducere antallet af månedlige migrænedage med 4,3 i gennemsnit hos alle forsøgspersoner, og 38 pct. af forsøgsdeltagerne fik antallet af migrænedage halveret.

15-35% af alle migræneanfald indledes af syns-eller føleforstyrrelser, der kaldes aura. Nogle ser fx zigzaglinjer og lysglimt. Auraen varer omkring en halv time og slutter, lige inden selve migræneanfaldet går i gang.

Flere andre antistoffer, der sætter CGRP ud af kraft, er blevet afprøvet i kliniske forsøg med tilsvarende gode resultater.

Fælles for dem alle er, at de ikke virker ens på alle forsøgspersonerne, og at effekten er markant bedre hos enkelte patienter.

I et andet klinisk forsøg med stoffet erenumab, som blev offentliggjort i 2017, blev hver fjerde patient således helt fri for migræneanfald, mens et forsøg med et andet antistof, galcanezumab, viste, at 16 pct. af patienterne blev kureret fuldstændigt.

Dansk forsker gav folk hovedpine

Endnu ved forskerne ikke, hvorfor patienterne reagerer så forskelligt på antistofferne, men nøglen til svaret ligger sandsynligvis i, hvordan deres følenerver påvirkes af CGRP-proteinet.

Alle mennesker danner proteinet, der regulerer blodgennemstrømningen ved at få blodårerne til at udvide sig. Men migrænepatienter reagerer af en eller anden grund anderledes på det.

Allerede i 2002 demonstrerede neurologen Jes Olesen fra Københavns Universitet, at en indsprøjtning med CGRP hurtigt udløste et anfald hos migrænepatienter, mens personer, der ikke led af migræne, højst fik en let hovedpine af at få sprøjtet proteinet ind i årerne.

Migrænepatienter er altså langt mere påvirkelige af CGRP end raske mennesker, hvor følenerverne kun i meget mindre grad reagerer ved at blive ekstra følsomme.

Men migrænepatienters reaktion på CGRP er sandsynligvis også forskellig, og derfor virker antistofferne ikke lige effektivt på dem.

Protein gør følenerver ekstremt følsomme

Udvidede blodårer blev tidligere regnet for årsagen til migræne. Nu mener forskerne, at et protein gør følenerverne overfølsomme.

mikkel juul jensen

Nerver dækker hovedet

Huden i ansigtet og resten af hovedet er gennemvævet af blodårer og nervefibre, som gør huden i stand til at føle berøring og den smerte, vi kalder hovedpine.

mikkel juul jensen

Hinder omgiver hjernen

Under hjerneskallen ligger tre hinder, der beskytter hjernen. De er gennemvævet af et netværk af nerver og blodårer, som forsyner hjernen med ilt og næringsstoffer.

mikkel juul jensen

Gammel teori

Blodårer udvider sig
Når en blodåre skal udvide sig, udskiller nerver proteinet CGRP, der stimulerer musklerne omkring den til at slappe af. Tidligere blev det anset for at være årsagen til migræne.

mikkel juul jensen

Ny teori

Nerver bliver følsomme

Proteinet gør også følenerverne i huden og hjernehinderne mere følsomme. Forskerne mener nu, at det får migrænepatienter til at opleve enhver påvirkning som smerte.

mikkel juul jensen

Medicin letter akutte anfald

Indtil forskerne lærer at forstå, hvorfor nogle patienter reagerer bedre på behandlingen end andre, og dermed måske får mulighed for at udvikle endnu bedre antistoffer, vil de prøve, om de i stedet på forhånd kan udpege de patienter, der har bedst gavn af antistofferne.

Behandlingen er nemlig ganske kostbar, og da den kun har begrænset effekt på ca. halvdelen af patienterne, giver det god mening at målrette behandlingen mod de patienter, der har mest gavn af den.

Ud over antistoffer arbejder forskerne også med at udvikle en række små molekyler, der kan kile sig ind i CGRP-proteinets receptor og derved forhindre, at følenerverne bliver påvirket af det. Disse små molekyler kaldes gepanter, og i modsætning til antistofferne virker de ikke forebyggende, men kan derimod dulme smerterne af et igangværende migræneanfald.

Lægerne kan altså sætte ind mod det migrænefremkaldende CGRP-protein på to fronter: Antistofferne reducerer antallet af anfald, og når et anfald alligevel sætter ind, kan smerten dulmes med andre stoffer.