Din krop er ukendt territorium

Ivrige efter at se den ukendte celle med deres egne øjne finder forskerne mikroskopet frem og ser en celle med en karakteristisk form: en rund cellekrop, hvorfra der udspringer et hav af tynde udløbere.

Formen minder dem om et hyben fra en rosenbusk, og cellen får derfor navnet rosehip cell – hybencelle.

Opdagelsen, som blev gjort i samarbejde med andre forskerhold fra USA og Europa, er en af de første i et globalt projekt kaldet Human Cell Atlas.

Projektet sigter mod at kortlægge samtlige celler i menneskekroppen og på den måde revolutionere vores sparsomme indsigt i cellernes aktiviteter.

På nuværende tidspunkt tager omkring 1500 forskere fra 62 lande del i projektet, og de har allerede fundet en række hidtil ukendte celletyper og tegnet detal­jerede kort over flere af vores organer.

De nye gennembrud har blandt andet afsløret, hvilke celler der står bag den uhelbredelige sygdom cystisk fibrose, og hvordan kræftceller går til modangreb på en ellers lovende immunterapi.

Projektet baner vejen for nye behandlingsformer, som udnytter sygdommenes skjulte svagheder.

Hver celle har sit eget mønster

Kroppen rummer en enorm mangfoldighed af celler, som udfører en række forskellige opgaver og ser vidt forskellige ud.

Røde blodlegemer er fyldt til randen med proteinet hæmoglobin, fordi de skal transportere ilt rundt i blodet. Nerveceller har lange nervetråde og tætte forbindelser med naboerne, som sikrer hurtig og effektiv kommunika­tion.

Og fedtceller kan blive mere end 200 gange større end røde blodlegemer, fordi de oplagrer fedt som energireserver.

Variationen af celletyper i kroppen bliver ikke mindre forbløffende af det faktum, at de alle har præcis det samme dna.

VIDEO: Bliv klogere på vores helt nye hjernecelle: hybencellen!

Cellerne udtrykker imidlertid dna’et på hver sin måde og sætter dermed forskellige proteiner i spil. En hjernecelle udtrykker fx gener, der sørger for dannelsen af signalstoffer såsom dopamin og serotonin.

De gener er til gengæld ubrugelige for immunceller, der i stedet har brug for gener til at danne stoffer, som kan hjælpe i forsvaret mod infektioner.

Hver enkelt celletype har derfor sit helt eget mønster af aktive og inaktive gener, som giver den sin enestående form og funktion.

I løbet af de seneste 150 år har forskerne identificeret celletyper ud fra blandt andet deres form og placering i kroppen – og det har resulteret i opdagelsen af omkring 200 forskellige celletyper.

Men i de seneste årtier har nye teknikker gjort det muligt at se, præcis hvilke gener cellerne udtrykker, og meget tyder nu på, at kroppens celler kan opdeles i langt flere typer – måske tusindvis.

Selv med avancerede genteknologiske metoder har forskerne dog indtil for nylig ikke kunnet få et fuldt overblik over det omfattende virvar af celler i vores krop.

De måtte nøjes med enten at undersøge nogle få celler ad gangen eller se, hvilke gener der samlet set var aktive i et organ, uden at få indblik i, hvilke celler i organet der udtrykte hvad.

Men det har ny teknologi lavet om på, og i dag kan forskerne analysere hver enkelt celles genaktivitet i en prøve, der består af flere hundrede tusind celler.

Algoritme afslører nye celletyper

En af grundstenene i projektet Human Cell Atlas er en teknik kaldet single-cell RNA sequencing eller scRNA-seq.

Inden for de seneste ti år er teknikken blevet så avanceret, at forskerne på én gang kan måle genaktiviteten i hver enkelt celle i en vævsprøve.

Og det er denne evne, som gør teknikken eminent til at kortlægge menneskekroppen.

Havde cellerne kun haft to eller tre gener, havde det været let at kategorisere cellerne efter genernes aktivitet.

Men med mere end 20.000 gener er der så mange kombinationsmuligheder, at forskerne må ty til nyudviklede algoritmer, der kan håndtere de store mængder data.

Ud fra data-inputtet placerer algoritmen hver celle på en form for koordinatsystem med mere end 20.000 dimensioner – én dimension for hvert gen – og alt efter genernes aktivitetsniveau får cellen sin helt egen plads på koordinatsystemet.

Celler, som ligger tæt på hinanden i systemet, har næsten det samme mønster af genaktivitet, og de kan derfor placeres i samme celletype.

Algoritmen identificerer afgrænsede klumper af celler i koordinatsystemet og giver dermed forskerne et overblik over, hvilke celletyper der er til stede i vævet.

Og det har altså nu ledt til opdagelsen af adskillige nye celletyper og undergrupper af i forvejen kendte celletyper.

Nye celler kan sikre tiltrængt kur

Ed Leins hybencelle var en af Human Cell Atlas’ første opdagelser.

Den er en nervecelle, men i modsætning til mange andre nerveceller bremser den elektriske signaler i stedet for at videregive dem.

Dermed er den med til at styre, hvilke beskeder der når frem – en vigtig rolle, som sikrer, at hjernen ikke drukner i unødvendige signaler.

Men hybencellen er ikke den eneste nye celletype, Human Cell Atlas har afsløret – og formentlig heller ikke den vigtigste.

Den ære tilfalder muligvis de såkaldte ionocytter i lungerne. Ionocytterne udtrykker højere niveauer af et gen kaldet CFTR end nogen andre celler i kroppen.

CFTR har hovedrollen i cystisk fibrose – en genetisk sygdom, som mere end 70.000 mennesker lider af på verdensplan.

Genet koder for et protein, der transporterer vand og klorid-ioner ind og ud af celler og er involveret i udskillelsen af slim i lungerne.

Personer med en mutation i genet former et tykkere lag slim i lungerne end normalt og lider derfor af en række livsfarlige vejrtrækningsproblemer.

Trods årtiers intensiv forskning i sygdommen findes der stadig ingen kur, men fundet af ionocytterne bringer ny optimisme for fremtiden.

Forskere har længe troet, at produktionen af CFTR-proteinet var fordelt ud over en række af de velkendte luftvejsceller.

Men den nye opdagelse viser, at langt det meste CFTR bliver udtrykt i ionocytterne, som kun udgør omkring én procent af luftvejscellerne.

Den indsigt åbner for helt nye typer behandling af cystisk fibrose, hvor forskerne kan gå målrettet efter ionocytterne i forsøg på at sikre normal CFTR-aktivitet i personer født med cystisk fibrose.

Kort løser gåde om graviditet

Human Cell Atlas handler om mere end bare at finde nye celletyper.

Et af projektets vigtigste mål er at tegne detaljerede kort over cellerne i de enkelte organer og væv og finde ud af, hvordan cellerne arbejder sammen.

I en af projektets undersøgelser foku­serede forskerne på det væv, som forbinder mor og foster i de første uger af graviditeten.

På dette tidspunkt fæstnes fosterets moderkage til livmoderen via et slimet lag, der dannes i livmoderen, kaldet decidua. Indtil nu har vores viden om dette lag været ganske begrænset.

Forskerne vidste, at celler fra fosteret kommunikerer og blander sig med morens celler i decidua, og at laget er ekstremt vigtigt i de tidlige stadier af gra­viditeten.

Men præcis hvordan morens og fosterets celler interagerer med hinanden, har været en gåde.

Normalt går immunforsvaret til angreb på fremmede celler, men under graviditeten holdes morens immunforsvar i ro, på trods af at et helt andet menneske indtager hendes krop.

Efter Human Cell Atlas’ kortlægning af decidua har forskerne nu fået indblik i, hvordan morens og fosterets celler kommer overens.

Forskerne kortlagde omkring 70.000 celler fra decidua, og analyserne afslørede både nye typer celler og gav samtidig indblik i hidtil ukendte samspil mellem cellerne.

Forskerne fandt blandt andet tre typer immunceller, som adskiller sig fra tilsvarende immunceller i blodet.

Særligt den ene af de nye celletyper ser ud til at have et tæt forhold til fosteret.

Den danner proteiner, som genkender fosterets celler, og frigiver samtidig stoffer, som dæmper andre immunceller.

Alt i alt har kortet over decidua afsløret et miljø, som er optimeret til at dæmpe immunsystemets reaktion på invasionen af fosterets celler.

Den nye viden kan måske hjælpe kvinder, som har svært ved at blive gravide, fordi deres immunceller har tendens til at afstøde fosteret.

Projekt afslører kræftgener

Forskerne er også i fuld gang med at gå på opdagelse i leveren. Den er et af kroppens vigtigste organer og sørger blandt andet for at afvæbne giftstoffer, rense blodet og ju­stere dit stofskifte.

Leveren er desuden det eneste organ, der kan gendanne sig selv – endda efter at have været helt nede på 25 procent af sin oprindelige størrelse.

Men selvom leveren er blevet godt og grundigt udforsket i over hundrede år, har nogle af dens celler været skjult for videnskaben.

I hvert fald indtil forskere fra Human Cell Atlas-projektet for nylig kortlagde cellerne i levervæv fra ni donorer.

Forskerne analyserede mere end 10.000 celler. De fandt primært allerede kendte celletyper, men afslørede også undergrupper af leverceller, som videnskaben aldrig før er stødt på. Blandt andet opdagede de en ny type celle i leverens galdegange – et netværk af gange, som leder galde fra leveren hen til galdeblæren.

Cellen fungerer som stamcelle og kan udvikle sig til både almindelige leverceller og til galdegangsceller.

Ud over raske levere kiggede forskerne også på kræftramte levere – og ved at sammenligne de to lykkedes det forskerne at finde frem til en række gener, som er involveret i forvandlingen af raske leverceller til kræftceller.

Dermed er det nu muligt at udvikle ekstremt målrettede behandlinger, der kan bremse de tidlige stadier af leverkræft.

Atlas guider nye behandlinger

De fleste sygdomme kan dybest set spores til uhensigtsmæssige forandringer på celleplan.

Et komplet atlas over samtlige celler i kroppen vil give forskerne optimale forudsætninger for at give præcise diagnoser og udtænke nye behandlinger.

Allerede nu er forskerne fra Human Cell Atlas-projektet på sporet af mere effektive behandlinger mod både cystisk fibrose, inflammatoriske sygdomme og kræft.

Med kendskab til ionocytterne i lungerne og deres centrale rolle i cystisk fibrose kan forskerne nu arbejde mod genterapier, som specifikt går efter ionocytterne og retter deres muterede CFTR-gen.

Inflammatoriske sygdomme kan i modsætning til cystisk fibrose have hundreder af gener involveret, der hver især bidrager til sygdommen.

Mange af generne er stadig ukendte for forskerne, der hverken ved, hvad de gør, eller hvilke celler de er mest aktive i.

Det er atlasset ved at lave om på.

Eksempelvis har forskere kortlagt celler i tarmvæv fra raske personer og fra folk med inflammatoriske tarmsygdomme.

Ved at sammenligne cellerne opdagede forskerne en håndfuld af celler i det syge væv, som slet ikke fandtes i det raske.

Og de kunne se, hvordan mere velkendte celler ændrede deres aktivitet i det syge væv.

Dermed har forskerne nu værktøjerne til at udvikle behandlinger, der fjerner de syge celler eller retter op på deres genaktivitet.

Ny viden om kræftcellers genaktivitet har også givet forskerne et stærkt kort på hånden.

Såkaldte immunterapier, der hjælper immunsystemet med at bekæmpe kræft, har vist sig som lovende behandlinger, men de virker ikke på alle – og i mange tilfælde virker de kun i en begrænset periode, inden kræftcellerne opbygger resistens.

En kortlægning af kræftsygt væv har vist, at kræftceller, som opbygger resistens mod immunterapi, tænder for et specifikt genetisk program, der beskytter dem imod terapien.

Og forskerne har fundet en måde at snyde kræften på ved at kombinere immunterapien med et lægemiddel, som slukker kræftcellernes beskyttelsesprogram.