Du er din egen værste fjende

Dit immunsystem kan slå dig ihjel. Det forårsager alt fra diabetes til sklerose, og først nu er forskerne klar med et modsvar: en ny behandling, som redder liv ved at skabe en intern krig i kroppen.

Dit immunsystem kan slå dig ihjel. Det forårsager alt fra diabetes til sklerose, og først nu er forskerne klar med et modsvar: en ny behandling, som redder liv ved at skabe en intern krig i kroppen.

Shutterstock

Den kun 16-årige pige Thu-Thao V begyndte at opleve intense daglige smerter, betændelse i sine led og udslæt flere steder på kroppen. Vejrtrækningsbesvær ødelagde hendes søvn, og smerterne forhindrede hende i at være fysisk aktiv.

Fortvivlet opsøgte hun flere læger, men først på klinikken ved Friedrich-Alexander-Universität i Tyskland fik hun en sikker diagnose. Årsagen til den invaliderende lidelse var hendes eget immunsystem.

Hun blev diagnosticeret med den autoimmune sygdom systemisk lupus erythematosus – en gådefuld sygdom, hvor immuncellerne går til angreb på væv overalt i kroppen. Når som helst kunne lidelsen sprede sig til hendes organer og i værste fald koste hende livet.

Systemisk lupus erythematosus er en autoimmun sygdom, som blandt andet forårsager udslæt på huden, ledsmerter, træthed og i nogle tilfælde organsvigt.

© Dr P. Marazzi/SPL

Thu-Thao V gennemgik hen over fire år alle de kendte behandlinger – men intet kunne bremse hendes symptomer. Derfor sagde hun ja, da lægerne på den tyske universitetsklinik i 2021 tilbød hende at modtage en ny og uafprøvet behandling.

Behandlingens mål var at skabe en intern krig mellem immunsystemets celler. Ved at omprogrammere nogle immunceller til at slå andre immunceller ihjel ville lægerne bremse immunsystemets angreb på den nu 20-årige kvindes krop.

Den banebrydende metode, som vi vender tilbage til senere i artiklen, er sammen med andre nye behandlingsformer et bevis på, at forskernes kamp mod autoimmune sygdomme har nået et skelsættende stadie. Hvis de viser sig at være en succes, kan det snart føre til gennembrud i behandlingen af sygdomme som type 1-diabetes, leddegigt, psoriasis og multipel sklerose.

Immunsystemet er kroppens militær

Vi er omgivet af trillioner af bakterier, virus, amøber og mikroskopiske svampe. De findes også på os og inden i os: på huden, i munden, i tarmen og i lungerne. Nogle er ufarlige, men andre kan slå os ihjel.

Derfor har kroppen et effektivt forsvar: immunsystemet. Dette forsvarsværk består først og fremmest af en række forskellige celletyper, der som soldater har hver deres opgaver. Immunforsvaret er overordnet set delt op i to enheder, det medfødte og det adaptive immunsystem.

100 millioner mennesker eller flere lider af psoriasis på verdensplan. WHO

Det første er klar til at bekæmpe invaderende mikroorganismer allerede fra fødslen og består blandt andet af immunceller, som er i stand til groft at skelne mellem fremmede celler og kroppens egne. Når de sanser en mikrobe, går de til angreb.

Derudover tæller denne del af immunsystemet også kroppens barrierer til omverdenen, fx huden og slimhinder, samt kemiske våben såsom enzymerne i tårer og spyt.

Det adaptive immunforsvar er derimod ikke klar til kamp fra begyndelsen, men tilpasser sig, efterhånden som kroppen møder nye trusler.

© Shutterstock & Malene Vinther

Kroppens soldater har en effektiv krigsplan

Dit adaptive immunforsvar er en hær af celler, der mobiliserer sig på rekordtid, sender specialenheder afsted på jagt efter fjenden og sikrer kroppen mod fremtidige angreb.

Dette forsvar omfatter immunceller, som er ekstremt målrettede og effektive. Din krop huser et nærmest uendeligt virvar af disse celler i kroppen, og hver af dem har sine helt egne enestående receptorer på overfladen.

Når en af dem støder ind i en fremmed organisme, hvis proteiner passer perfekt ind i immuncellens receptor – som nøglen i en lås – vil denne immuncelle blive aktiv og begynde at dele sig. Resultatet er en hel hær af immunceller, som allesammen genkender mikroben.

Nogle af immuncellerne, de såkaldte T-celler, går direkte til angreb med giftstoffer, som dræber fjenden. De såkaldte B-celler udskiller i stedet antistoffer, som binder sig til mikrobens overflade og tiltrækker forstærkning i form af flere immunceller.

Når kampen er overstået, bliver nogle af immuncellerne til hukommelsesceller, der overlever i årevis, og sørger for, at kroppen kan reagere hurtigt, hvis den støder på samme fjende igen. Det er denne egenskab, der sikrer, at vi kan blive immune over for en sygdom.

Desværre kan det ellers velorganiserede forsvar en gang imellem komme til at tage fejl af ven og fjende. Når det sker, kan helvede bryde løs i kroppen, som det skete med Thu-Thao V.

Forsvar går til angreb

Thu-Thao V’s diagnose var systemisk lupus erythematosus – en autoimmun sygdom, der er kendetegnet ved, at immunsystemets B-celler danner antistoffer rettet mod elementer i kroppens egne cellekerner, fx dna’et.

Når antistofferne binder sig til cellerne, vil resten af immunsystemet rette sig mod dem og angribe. Dermed opstår der skader og betændelse i en række organer, heriblandt huden, hjertet, nyrerne, hjernen og forskellige led. Resultatet er voldsomme smerter som dem, Thu-Thao V døjede med, og i værste fald ødelagte organer.

En lignende mekanisme ligger til grund for andre autoimmune sygdomme såsom type 1-diabetes, leddegigt, psoriasis og multipel sklerose. Forskellen mellem dem består først og fremmest i, hvilke væv der bliver angrebet.

9 millioner mennesker lider af type 1-diabetes på verdensplan. WHO

I type 1-diabetes er det eksempelvis bugspytskirtlens insulinproducerende celler, der står for skud. Angrebet ødelægger kirtlens evne til at danne hormonet insulin, som normalt sørger for, at kroppens celler kan optage sukker fra blodet. Resultatet er, at cellerne mangler sukker, mens sukkeret hober sig op i blodet og på lang sigt forårsager skader på nerver, blodkar og nyrerne.

I multipel sklerose er det i stedet det beskyttende væv omkring nervecellerne, der bliver angrebet. Konsekvensen kan være nedsatte mentale evner, bevægelsesproblemer eller synsproblemer, alt efter hvilke hjerneregioner der rammes.

Fordi hver autoimmun sygdom har sine egne skadelige antistoffer og dermed retter sig mod hver sit væv, er det svært at afgøre, om de grundlæggende har samme årsag, eller om de bliver udløst på forskellige måder.

I det hele taget er sygdommenes ophav stadig lidt af en gåde – men forskerne har en række teorier.

© Shutterstock & Malene Vinther

Tre fjender nedbryder forsvaret

Forskerne jager stadig de grundlæggende årsager til autoimmune sygdomme. Blandt de mistænkte er X-kromosomer, rygning og infektioner.

Forskerne har blandt andet fundet sammenhænge mellem udviklingen af en række autoimmune sygdomme og miljøfaktorer som rygning, visse lægemidler, ultraviolet stråling og infektioner. Alle disse faktorer er blevet foreslået som mulige udløsere af sygdommene, men præcis hvordan de sætter gang i kroppens angreb på sig selv, er uvist.

De fleste forskere er dog enige om, at sygdommene også har en genetisk komponent. I type 1-diabetes udgør gener eksempelvis cirka 50 procent af risikoen for at udvikle sygdommen. Teorien er, at sygdommen udløses af en bestemt sammensætning af gener koblet med en udefrakommende faktor såsom en virus.

Gener har formentlig også en del af skylden for, at kvinder har cirka dobbelt så stor risiko for at få en autoimmun sygdom som mænd. En teori går nemlig på, at forskellen skyldes antallet af X-kromosomer.

Mange af X-kromosomets gener koder for proteiner, der spiller en vigtig rolle i immunsystemet. Som regel har mænd kun et X-kromosom, mens kvinder har to – dermed har kvinden to sæt af en række af immunsystemets gener.

Cellerne slukker normalt for det ene sæt gener for at undgå, at der sker en overproduktion af de proteiner, som generne koder for. Men det sker ikke altid. Op mod 23 procent af X-kromosomets gener undgår denne slukning og har dermed to aktive kopier.

Overflod af et bestemt protein kan have alvorlige konsekvenser, og i dette tilfælde kan det føre til et overaktivt immunsystem, mener nogle forskere. Kvinders immunsystem bliver dermed lettere provokeret til at gå til angreb på kroppens egne væv.

Biochip bremser betændelse

En stor del af befolkningen – omkring fem-syv procent – lider af en autoimmun sygdom. Blandt de almindeligste er psoriasis, Hashimotos sygdom – en sygdom, der blandt andet forårsager træthed, dårlig appetit og hårtab – tarmsygdommen colitis ulcerosa, leddegigt og type 1-diabetes.

Crohns sygdom, som også er relativt udbredt, blev tidligere betragtet som en autoimmun sygdom, men i dag mener mange forskere, at immunsystemet her angriber godartede tarmbakterier og ikke kroppens egne celler.

Sygdommenes store udbredelse betyder, at effektive behandlinger er ekstremt vigtige. I mange tilfælde er de nuværende behandlingsmuligheder dog langtfra optimale, og forskerne er derfor i fuld gang med at udvikle nye metoder.

14 millioner mennesker lider af leddegigt på verdensplan. WHO

En af dem er en såkaldt biochip, der har vist lovende resultater i museforsøg. Amerikanske forskere genmodificerede i 2021 celler fra mus, sådan at cellerne blev i stand til at registrere betændelse i nærliggende væv. Og i tilfælde af betændelse kunne cellerne frigive stoffer, som hæmmede betændelsen.

Cellerne blev dyrket på en særlig 3D-printet chip bestående af et tætvævet net af brusklignende materiale og derefter implanteret under huden på mus, som led af leddegigt.

Amerikanske forskere har skabt en såkaldt biochip med celler, som er i stand til at bremse immunsystemets angreb på kroppen.

© Yun-Rak Choi et al./Science Advances

Når musene udviklede betændelse i deres led, kunne forskerne se, at biochippen blev aktiveret, dvs. de genmodificerede celler begyndte at hæmme betændelsen.

Resultaterne viste desuden, at chippen forbedrede musene helbred markant. Forskerne håber, at deres opfindelse i fremtiden kan bruges mod leddegigt og andre autoimmune sygdomme i mennesker.

GMO-celler går til modangreb

En anden banebrydende behandlingsform er allerede blevet brugt på mennesker – eller rettere på et enkelt menneske: den 20-årige Thu-Thao V.

Lægerne havde i første omgang forsøgt at behandle hendes lidelse, systemisk lupus erythematosus, med traditionel immunhæmmende medicin. Denne type medicin kan være effektiv mod autoimmune sygdomme, men nogle patienter, heriblandt Thu-Thao V, er af uforklarlige årsager uimodtagelige over for behandlingen.

Desuden har medicinen en lang række bivirkninger. Ved at slå immunsystemet kraftigt ned, øger medicinen blandt andet risikoen for at blive alvorligt syg af infektioner. En ellers ufarlig virusinfektion kan dermed blive livsfarlig.

Derfor tilbød de tyske læger på Friedrich-Alexander-Universität, at Thu-Thao V kunne blive behandlet med såkaldte CAR-T-celler. Denne behandlingsform er for nylig taget i brug mod visse kræftformer, men den er aldrig før blevet brugt mod en autoimmun sygdom.

CAR-T-celler er immunceller fra patienten, som genmodificeres, sådan at de bliver i stand til at genkende og angribe bestemte celler i kroppen. I kræftbehandling bliver CAR-T-cellerne rettet mod kræftceller – i Thu-Thao V’s tilfælde blev de rettet mod nogle af hendes egne immunceller.

Immunsystemets B-celler er skurken i autoimmune sygdomme. I en ny behandlingsform genmodificerer forskere en anden type immunceller, T-cellerne, sådan at de går til angreb på de skadelige B-celler.

© Shutterstock & Malene Vinther

1. Patientens egen hær indkaldes

Patienten med den autoimmune sygdom afgiver en blodprøve, og fra den udtager forskerne de såkaldte T-celler – immunceller, som er i stand til at genkende fjendtlige celler ved hjælp af særlige receptorer på deres overflade.

© Shutterstock & Malene Vinther

2. Soldater udstyres med sporingsenhed

Forskerne designer en kunstig receptor, som skal genkende de såkaldte B-celler, der forårsager sygdommen. Genet for den nye receptor fremstilles i laboratoriet og indsættes i de oprensede T-celler, som derefter danner receptoren.

© Shutterstock & Malene Vinther

3. Angrebet sættes ind

De genmodificerede T-celler, nu kaldet CAR-T-celler, sprøjtes ind i patienten. Når de møder en skadelig B-celle, bliver deres kunstige receptor aktiveret, og CAR-T-cellerne begynder at udskille giftstoffer, som dræber B-cellen.

Målet var, ligesom med traditionel immunhæmmende medicin, at slå immunsystemets såkaldte B-celler ned, men i modsætning til de traditionelle lægemidler, som rammer en bred vifte af immunceller, slår CAR-T-cellerne kun B-celler ihjel.

B-cellerne danner de antistoffer, som sætter gang i immunsystemets angreb på kroppen, så ved at slå Thu-Thao V’s B-celler ned håbede lægerne altså på at bremse det livsfarlige angreb.

Og behandlingens effekt stod hurtigt klart. Thu-Thao V fik det bedre, og efterfølgende undersøgelser afslørede, at de skadelige B-celler var uskadeliggjorte. Da lægerne undersøgte hende seks måneder efter behandlingen, kunne de konstatere, at sygdommen ikke var vendt tilbage.

Patienten Thu-Thao V sammen med lægerne Andreas Mackensen og Georg Schett, som var med til at behandle hendes lidelse med CAR-T-celler.

© Michael Rabenstein/Universitätsklinikum Erlangen

De tyske læger planlægger nu et større forsøg på mennesker. Samtidig arbejder andre forskergrupper på lignende projekter. Mindst to andre forsøg, hvor CAR-T-celler bruges mod autoimmune sygdomme i mennesker, er nu i gang. Det ene er rettet mod den sjældne uhelbredelige sygdom myastenia gravis, som forårsager en svækkelse af kroppens muskler. Det andet er rettet mod en række sjældne sygdomme, som påvirker nervesystemet.

Andre forskere arbejder allerede på en videreudvikling af behandlingen. De vil målrette CAR-T-cellerne endnu mere, sådan at de ikke slår alle patientens B-celler ned, men kun dem, som forårsager sygdommen. Dermed håber de på at undgå, at patienten bliver mere sårbar over for infektioner.

Thu-Thao V’s historie vil uden tvivl skabe en bølge af nye forsøg inden for feltet. Den unge kvinde har nu ingen symptomer – ikke engang de kraftige smerter, som før satte en stopper for hendes ellers aktive liv. Hun kan nu igen dyrke sport og sove normalt.