Mikroskopisk krig afgør din fremtid

Mikroberne i dit indre er bevæbnet med kraftfulde våben, der kan tage livet af deres konkurrenter. De forgifter, kvæler og spidder naboerne, og sejrherrerne afgør, om du undgår skægpest eller får diabetes og alzheimer.

Og nu kaster forskerne sig ind i kampen. De afslører bakteriernes våbenlagre, så de kan tvinge din krops værste fjender i knæ.

Tarmbakterier angriber hjernen

Flere undersøgelser viser, at dine mikrobers gener påvirker alle dele af kroppen. Et enkelt gen hos bakterien Helicobacter pylori kan fx forårsage demenssygdommen alzheimer.

Bakterien opholder sig i mavesækken og er kendt for at angribe mavens slimhinder – et angreb, som kan resultere i mavesår. Men et af dens gener kaldet RPL1 påvirker et organ fjernt fra dens hjem: hjernen.

Genet får bakterien til at danne en kort proteinstump ved navn Hp(2-20), og ifølge en undersøgelse fra 2017 af immunologen Rosanna Capparelli kan dette protein transporteres med blodet til hjernen og forårsage betændelse – det første skridt på vejen mod alzheimer.

Også andre af hjernens sygdomme kan spores tilbage til tarmens bakterier. I 2019 analyserede mikrobiologen Kim Lewis afføringsprøver fra patienter med forskellige grader af depression og opdagede, at jo mere depressive de var, desto færre bakterier af typen Bacteroides havde de.

Bacteroides indeholder gener, der danner signalstoffet GABA, som påvirker nervesignalerne i hjernen og mindsker risikoen for depression.

Bakteriernes magt over dig strækker sig også til din krops vigtigste forsvar, immunsystemet. Godartede bakterier kan fx stimulere immunsystemet til at tage kampen op mod visse sygdomme.

Det gælder blandt andet arten Bacteroides fragilis, som nedbryder komplekse kulhydrater i kosten til det stivelseslignende stof PSA.

Bakterien udskiller derefter PSA, og stoffet aktiverer immunsystemets såkaldte dendritceller, der patruljerer i tarmens slimhinder.

Dendritcellerne stimulerer derefter immunceller kaldet T-celler til at danne stoffet interleukin-10, som sætter en stopper for betændelsesreaktioner forårsaget af en række sygdomsfremkaldende bakterier.

Bakterier overtrumfer dine gener

Biologen Braden Tierney havde netop opdaget, at mennesker har 232 millioner gener, når bidraget fra bakterierne i vores indre tælles med.

Næste skridt var at undersøge, præcis hvor stor indflydelse de millioner af mikrobielle gener har på vores helbred.

Tierney kastede sig over en metode, som forskerne normalt bruger til at undersøge, hvordan vores egne gener påvirker risikoen for at udvikle sygdomme som fx diabetes eller alzheimer.

Denne type undersøgelse kaldes på engelsk for et genome-wide association study – eller bare GWAS – og undersøger små genetiske variationer i tusindvis af korte gensekvenser.

Forskerne sammenligner sekvenserne fra raske og syge personer og bruger derefter algoritmer til at lede efter sekvenser, som typisk findes hos de syge, men ikke de raske.

På den måde kan forskerne se, hvilke sekvenser der øger risikoen for den pågældende sygdom – og de sekvenser kan læger derefter målrettet lede efter, når de vil vurdere en patients risiko for at udvikle en bestemt sygdom.

Tierney udførte et udvidet GWAS. Han inddrog andre forskeres undersøgelser og ledte efter bakterielle gensekvenser, der var knyttet til sygdomme. I 2020 fremlagde han resultaterne – og de var forbløffende.

Tarmbakteriernes gener har større indflydelse på helbredet end vores egne gener. Ved hjælp af bakterierne kunne Tierney fx vurdere en persons risiko for tarmkræft med 50 procents større nøjagtighed, end han kunne ved hjælp af personens egne gener.

For 11 andre sygdomme – fx skizofreni, forhøjet blodtryk og astma – var tarmfloraen i gennemsnit en 20 procent bedre indikator for sygdom end personens gener. Den eneste sygdom, hvor personens egne gener spillede en større rolle end bakteriernes, var diabetes.

En anden undersøgelse fra 2020 støtter Tierneys resultater. Den finske læge Teemu Niiranen gjorde brug af en helbredsundersøgelse fra 2002, hvor 7211 tilfældigt udvalgte finner i alderen 20-70 år havde
afgivet en afføringsprøve.

Prøverne var stadig intakte 18 år efter, og Niiranen oprensede dna fra bakterier i afføringen. Ud fra gensekvenserne kunne han fastslå, hvilken type bakterier hver enkelt person havde i sin tarmflora.

Siden 2002 var ti procent af forsøgsdeltagerne døde, og Niiranen undersøgte, om de afdødes tarmbakterier kunne have spillet en rolle i deres død.

Analyserne viste, at forekomsten af bakterier af typen Enterobacteriaceae, som bl.a. omfatter E. coli og Salmonella, var størst blandt de afdøde, og at deres tilstedeværelse øgede risikoen for at dø inden for de næste 15 år med 15 procent.

Hvordan bakterierne bidrog til den øgede dødelighed, er endnu usikkert. Men en del af forklaringen er formentlig, at mikrobernes nedbrydning af tarmens indhold – både mad og lægemidler – resulterer i affaldsstoffer, som kan skade hjernen eller øge risikoen for hjerte-kar-sygdomme.

Sammenhængen mellem dødelighed og tarmbakterier var til stede hos finner fra både den østlige og den vestlige del af Finland – to befolkningsgrupper, som har forskellig genetisk baggrund og livsstil.

Resultaterne viser altså, at bakteriernes indflydelse på helbredet kan overtrumfe både arv og miljø.

Bakterier spidder hinanden

Din krop indeholder både godartede bakterier og bakterier, som kan være skadelige, hvis de får overtaget og optræder i for store mængder.

De to grupperinger udkæmper en evig kamp om herredømmet, og det handler ikke bare om at udkonkurrere hinanden ved at komme først til kostens næringsstoffer.

Mikrobiologen Joseph Mougous har gennem de seneste år kortlagt, hvilke våben tarmens bakterier bruger i deres indbyrdes stridigheder. Et af disse våben kaldes type VI-sekretionssystem eller blot T6SS.

Våbnet består af en giftbelagt nål, som den angribende bakterie skyder ud gennem sin cellemembran og ind i en anden bakterie, der vover sig for tæt på. Inde i offeret bliver giften frigjort, og resultatet er, at offeret enten dør eller får ødelagt sin energiproduktion, så det ikke kan vokse og formere sig.

Inden en bakterie affyrer sin giftbelagte nål, er den selv udsat for giften, så for at beskytte sig sørger bakterien for at producere en modgift, der gør den immun.

Alle de bakterier, der benytter sig af T6SS, har udviklet deres egne gifte og modgifte, og de er hver især udrustet med netop den modgift, der neutraliserer deres egen gift.

Joseph Mougous og hans kolleger studerede i 2019 T6SS-våbnet i tarmbakterien Bacteroides fragilis, og som forventet indeholdt mikroben et gen, som dannede modgiften mod dens egen gift.

Men da Mougus undersøgte en afføringsprøve fra en person med netop denne bakterie i sin tarmflora, så han, at det samme gen også var til stede i mange andre bakteriearter i personens tarm.

Ved at nærstudere generne kunne forskeren slå fast, at de andre bakterier så at sige havde tyvstjålet genet for modgiften fra Bacteroides fragilis og derved gjort sig usårlige over for dens våben.

Og bakterierne havde ikke blot modgift, som beskyttede dem mod angreb fra Bacteroides fragilis, men også en lang række andre modgifte, der gav dem beskyttelse mod andre bakterier.

Resultatet viser, at tarmens bakterier i vid udstrækning stjæler modgiftgener fra hinanden – et tegn på, at de konstant er i krig med hinanden.

Våbenkapløbet holder de enkelte arter i skak og sikrer en form for balance i tarmen. Desuden er det et værn mod fremmede bakterier.

I det øjeblik, hvor en udefrakommende mikrobe finder vej ind i tarmen, vil den være prisgivet, fordi den ikke ligger inde med modgift mod de indfødtes giftbelagte nåle.

Joseph Mougous sammenlignede også afføringsprøver fra forskellige personer, og her viste det sig, at bakterierne i den enkelte persons tarmflora havde hver deres samling af modgiftgener.

Det tyder på, at T6SS-våbensystemet og de tilhørende modgiftgener er med til at opretholde en helt enestående og individuel tarmflora, som kan være vanskelig at ændre, og det kan være en ulempe for vores helbred.

Hvis en persons tarm indeholder mange skadelige bakterier, er en ændring i tarmfloraens sammensætning måske den eneste måde at redde personens liv på.

Derfor leder forskerne efter effektive metoder, der kan udradere skadelige bakterier uden at skade de godartede.

Du kan påvirke kampens udfald

Mange forsøger at fremelske godartede bakterier i tarmen og bekæmpe ondartede ved hjælp af såkaldt probiotika – fødevarer eller piller, som indeholder gode bakterier.

Et af de populæreste produkter er yoghurt, som – når det ikke er varmebehandlet – kan indeholde de godartede bakterier Lactobacillus, Bifidobacterium og visse former for Streptococcus.

Det samme gælder andre fermenterede fødevarer som fx surkål, miso og soja. Trods produkternes popularitet er der dog ikke nogen solid videnskabelig dækning for, at bakterier indtaget gennem kosten kan påvirke tarmfloraens sammensætning.

Derimod er det mere veldokumenteret, at vi kan påvirke vores tarmflora ved at spise bestemte fødevarer, som de godartede bakterier foretrækker.

Lactobacillus og Bifidobacterium er fx glade for komplekse kulhydrater, og en kost med mange plantefibre kan derfor bidrage til at øge disse bakteriers antal i tarmfloraen.

En fiberrig kost er i det hele taget velegnet til at fremme en sund tarmflora – det demonstrerede biokemikeren Nimbe Torres i en undersøgelse fra 2018.

Gennem tre måneder satte hun 81 patienter med type 2-diabetes på en skrap diæt, hvor halvdelen skulle spise en fiberrig kost, mens den anden halvdel fik mad med et lavt fiberindhold.

Kosten havde en markant indflydelse på tarmfloraen. Den fiberrige kost fik andelen af den skadelige Prevotella-bakterie til at falde, mens den godartede Faecalibacterium, der har specialiseret sig i at forgære plantefibre, øgede sin andel i tarmen.

Det stik modsatte gjorde sig gældende for den fiberfattige kost. Samtidig viste blodprøver, at patienternes diabetes blev forværret af mangel på fibre, mens sygdommen bedrede sig som følge af den fiberrige kost.

Genvåben skyder fjenderne ned

Ikke alle ondartede bakterier kan bekæmpes med simple kostændringer. Læger forsøger derfor også at påvirke tarmens bakteriesammensætning ved hjælp af antibiotika, der fortrinsvis går ud over de ondartede bakterier, men den behandling er ofte uhensigtsmæssig, fordi den ikke kan undgå også at skade de venligtsindede bakterier.

For at løse problemet er det danske biotekfirma SNIPR Biome begyndt at blande sig i tarmbakteriernes indbyrdes kamp med et helt nyt våben.

Firmanavnet leder tankerne hen på det engelske ord for snigskytte, og virksomheden sigter da også målrettet efter at få bugt med nøje udvalgte ondartede bakterier i tarmen.

Derfor udnytter firmaets forskere det relativt nye genetiske værktøj CRISPR, der kan skræddersys til at genkende bestemte gener og klippe dem i stykker.

Forskerne har justeret værktøjet, så det specifikt klipper i generne hos særlige typer af E. coli og Klebsiella, som ofte står bag de alvorlige inflammatoriske tarmsygdomme Crohns sygdom og colitis ulcerosa.

Det skræddersyede værktøj skal på sigt pakkes i en pille, som patienter med disse sygdomme kan sluge. I tarmen vil CRISPR-værktøjet finde frem til de skadelige bakterier og klippe deres gener i stykker, så de dør – samtidig overlever alle andre bakterier i tarmen.

Metoden er allerede blevet afprøvet på mus, rotter og grise. Direktør og grundlægger af SNIPR Biome, Christian Grøndahl, forklarer, at behandlingen fjerner de sygdomsfremkaldende bakterier fra dyrenes tarme, og han regner med, at forsøg på mennesker er på vej om to til tre år.

Og perspektiverne er ifølge Grøndahl større end en kur mod tarmsygdomme:
“Jeg forventer, at piller med skræddersyet CRISPR-værktøj på sigt kan bekæmpe en lang række nøje udvalgte bakterier og derved blive fremtidens behandling af så forskellige sygdomme som tyktarmsbetændelse, autisme, demens og diabetes.”

Firmaet arbejder allerede nu på at gøre metoden til et banebrydende nyt våben i kampen mod multiresistente bakterier.