Træk og skub former fosteret

I dagene efter befrugtningen er det kommende barn kun en rund celleklump. Nu har forskere fundet ud af, at skub og tryk får cellerne til at danne en krop. Og måske kan læger i fremtiden gøre kræftceller raske blot ved at trække i dem.

I dagene efter befrugtningen er det kommende barn kun en rund celleklump. Nu har forskere fundet ud af, at skub og tryk får cellerne til at danne en krop. Og måske kan læger i fremtiden gøre kræftceller raske blot ved at trække i dem.

Claus Lunau

Det befrugtede æg har delt sig fem gange i mors mave og består nu af 16 celler. Men der er et problem.

Celleklumpen er kuglerund, og ligesom en bold har den ingen orientering – hverken op og ned eller for og bag. Derfor kan ingen af cellerne vide, om de skal begynde den lange dannelsesrejse og blive til et hoved, eller om de skal arbejde hen imod at blive til en del af ryggen, maven eller fødderne.

Der er ingen tid at spilde, for hvis symmetrien ikke er brudt, inden cellerne når at dele sig igen, vil det formløse foster ende i en abort.

Heldigvis er hjælpen på vej i form af en masse små vanddråber, der flyder mellem cellerne og efterhånden løber sammen til en enkelt dråbe, som bliver større og større.

16 celler består fosteret af, når dråber begynder at skubbe cellerne på plads.

I takt med at dråben vokser, skubber den til de omkringliggende celler og presser dem over i fosterets anden ende. Dermed har celleklumpen fået en forside, der vender ind mod dråben, og en bagside, som vender ud mod ydersiden.

Symmetrien er med andre ord brudt, så de enkelte celler nu kender deres plads i fosteret og dermed kan begynde en målrettet udvikling frem mod et lille barn.

Kropsforme befrugtet æg

Det befrugtede æg deler sig og sætter sig fast i livmoderen. I løbet af en uge dannes en kuglerund bold med 16 celler.

© Science Photo Library

Først inden for de seneste år er forskerne blevet klar over, hvor vigtig en rolle skubben, trækken og andre mekaniske kræfter spiller i fosterets og kroppens udvikling.

Hvor nogle celler således bliver skubbet det rigtige sted hen af en vanddråbe, sender andre celler fangarme ud og trækker sig selv på plads. Og når hjernens nerveceller vokser frem for at knytte nye forbindelser, løber de bogstavelig talt panden mod en mur i form af andre celler, der blokerer vejen og tvinger dem til at følge bestemte ruter.

Men det er desværre ikke alle celler, der følger mekanikkens love. Kræftceller ignorerer konsekvent det tryk, som bremser andre cellers fremvækst, og det gør dem dødsensfarlige.

Vanddråber skubber til cellerne

Den franske biolog Jean-Léon Maître fra Sorbonne-universitetet i Paris opdagede i 2019, hvordan vanddråber skubber til cellerne i et musefoster. Han studerede fostrene under et kraftigt mikroskop og observerede en rytmisk proces, hvor ganske små hulrum opstod i membranerne mellem to naboceller og derefter atter forsvandt i løbet af få minutter.

Da han badede fostrene i vand, som var farvet med et selvlysende stof, kunne han se, at når hulrummene opstod, sugede de vandet til sig fra omgivelserne. Men når de kort efter trak sig sammen og forsvandt, sendte de det farvede vand over i et nærliggende hulrum, der var under opbygning.

Yderligere undersøgelser afslørede, at de små hulrum opstod, når de proteiner, som binder to naboceller sammen, slap deres tag i hinanden og derved tillod vand at sive ind i mellemrummet. Når proteinerne kort efter atter greb fat i hinanden og trak cellerne sammen, blev vandet igen presset ud.

I fosterets allertidligste udvikling er celleklumpen helt symmetrisk. For at fosteret kan få en for- og en bagside, skal symmetrien brydes, og opgaven løses af små dråber.

Kropsforme trin 1
© Jean-Léon Maître & Hervé Turlier

1. Celleklumpen er kuglerund

Det befrugtede æg danner inden for den første uge af graviditeten en kuglerund bold af 16-32 celler. Bolden er symmetrisk og giver ingen information om, hvad der skal være hoved og hale eller for og bag på det kommende foster.

Kropsforme trin 2
© Jean-Léon Maître & Hervé Turlier

2. Dråber trænger ind mellem cellerne

Fosteret er omgivet af fostervæske, der begynder at trænge ind som små vanddråber mellem cellerne i den runde klump. Efterhånden bliver der flere og flere dråber, som konstant bevæger sig i mellemrummene mellem cellerne.

Kropsforme trin 3
© Jean-Léon Maître & Hervé Turlier

3. Et hulrum bryder symmetrien

Vanddråberne samler sig til et væskefyldt hulrum, der hurtigt vokser sig større og presser alle fosterets celler op mod den ene side. Fosteret har nu fået en forside ind mod hulrummet og en bagside ud mod klumpens yderside.

Resultatet var, at vand blev optaget fra omgivelserne og pumpet hen langs cellerne for til sidst at samle sig i et enkelt hulrum. Hulrummet voksede sig gradvist større og større, så det efter få timer fyldte hele den ene halvdel af fosteret, som derved havde brudt sin symmetriske, runde form.

Forskere har længe vidst, at dette første brud med symmetrien er afgørende for, hvilke dele af fosteret der bliver til henholdsvis ryg og mave, men det var først med Jean-Léon Maîtres eksperimenter, at de fandt ud af, hvordan asymmetrien opstår.

Fosteret får hoved og hale

For og bag er imidlertid ikke nok til at definere fosterets form. Fosteret skal også lægge fast, hvad der senere skal blive op og ned – eller hoved og hale. Hvordan det sker, kunne biofysikeren Otger Campàs fra University of California, Santa Barbara slå fast i 2017.

Campàs opslæmmede magnetiske nano­partikler i olie og sprøjtede små dråber af væsken ind i unge fostre af zebrafisk, som endnu kun havde dannet for- og bagside. Ved hjælp af et magnetisk felt fik han oliedråben til at ændre form på en helt kontrolleret måde, så han kunne vælge, hvilke af de omkringliggende celler den magnetiske dråbe skulle skubbe til.

Det viste sig, at i den del af fosteret, som nogle dage senere ville blive til halen, kunne den magnetiske dråbe nemt skubbe til cellerne, der nærmest flød rundt mellem hinanden. I den modsatte ende af fosteret, som senere blev til hovedet, var cellerne derimod fast forankrede og strittede imod, når der blev skubbet til dem.

Kropsforme zebrafisk foster

Ved at sprøjte magnetiske nanopartikler ind i et zebrafiskefoster kunne forskere skubbe til cellerne med et magnetfelt og observere, hvordan fosteret dannede hoved og hale.

© Dr. Philipp Keller/HHMI/Alessandro Mongera et al./UC Santa Barbara

Otger Campàs konkluderede, at en mekanisme, som han endnu ikke kender, åbenbart får cellerne til at slippe taget i hinanden i den ene ende af fosteret og dermed skaber fri passage for, at halen kan vokse frem i netop denne retning.

Noget lignende sker, når hjernen senere i fosterstadiet eller helt op i voksenlivet udvikler sig, ved at nervecellerne danner forbindelser til hinanden i komplicerede netværk. Det kræver, at en nervetråd målrettet vokser op til 20 cm gennem hjernens virvar af nerveceller for at ende et ganske bestemt sted og knytte sin forbindelse.

Kristian Franze fra University of Cambridge i Storbritannien kalder sig selv for nervemekaniker, og han satte sig i 2019 for at afdække, hvordan nervetrådene finder vej. For at løse den opgave måtte han udvikle et særligt mikroskop, der på samme tid kunne se nervetrådens vækst og føle sig frem til hjernevævets stivhed.

Mikroskopet måler vævets stivhed ved hjælp af en ekstremt tynd og meget bøjelig fjeder, der forsigtigt føler sig frem. Under­søgelserne slog fast, at dele af hjernevævet blev stivere, omkring 18 minutter inden nervetråden nåede frem til det.

Yderligere undersøgelser viste, at stivheden opstår, fordi andre typer af hjerneceller, fx de såkaldte gliaceller, begynder at dele sig kraftigt, så de danner en stiv og nærmest uigennemtrængelig mur. Derved har nervetråden ikke andet valg end at vokse langs med muren, indtil den eventuelt møder en anden mur og er tvunget til at skifte kurs.

Kristian Franze demonstrerede, at hvis han sprøjtede kemikalier, som forhindrer celledeling, ind i hjernen, blev murene ikke bygget. Resultatet var, at nervetrådene mistede orienteringen og ikke kunne finde vej.

Hjertecellerne trækker i hinanden

I nogle processer er de mekaniske kræfter mellem to celler særlig tydelige. Det gælder fx den tidligste udvikling af hjertet. Processen er studeret i bananfluens foster, hvor to lag af celler lægger sig over for hinanden for at danne det rør, der siden skal blive til hjertet.

Her er det afgørende, at cellerne i hvert af de to lag er perfekt justeret i forhold til hinanden, og at lagene ikke forskyder sig blot den mindste smule. I 2020 fandt Timothy Saunders fra National University of Singapore ud af, hvordan det ekstreme præcisionsarbejde foregår.

Saunders er ekspert i mekanisk biologi og brugte avancerede teknikker, der fik bestemte dele af cellerne til at lyse op i selvlysende farver, som derefter blev studeret i et kraftigt mikroskop. Undersøgelserne viste, at cellerne i de to lag dannede lange udvækster med en slags muskelfibre indeni, som greb greb fat i hinanden og trak lagene på plads.

Kropsforme fosterudvikling

Få uger efter undfangelsen begynder organerne at blive dannet, og hjertet slår sine første slag.

© Medicals Graphics/Michael Hoffmann/SPL/Shutterstock

Men den bedrift viste sig at være mere kompliceret end som så. Hvis de to lag i starten lå lidt forskudt i forhold til hinanden, kunne en celle i det ene lag ikke umiddelbart vide, om den skulle trække i cellen skråt overfor til højre eller den skråt overfor til venstre.

Undersøgelserne viste, at naboceller i hvert af de to lag med fire minutters interval skifter mellem at producere meget eller lidt af et bestemt molekyle kaldet Fas3, der fungerer som en slags cellelim. På et givent tidspunkt kan en celle i det ene lag altså have en høj produktion af Fas3 og samtidig have udvækster, som holder fast i to celler fra laget overfor.

Kun én af disse to celler vil imidlertid have den samme høje produktion af cellelim og dermed holde godt fast i sin makker fra det modstående cellelag. Disse to celler vil nu bruge udvæksternes muskelfibre til at trække sig mod hinanden.

Omvendt vil de to modstående celler, som har henholdsvis høj og lav produktion af cellelimen Fas3, slippe deres tag i hinanden. På den måde sikrer det spirende hjerte, at de to cellelag trækkes på plads og kommer til at stå over for hinanden, akkurat som det er meningen.

For at udvikle fosteret skal alle de nye celler finde deres rette placering. Hjertecellerne stiller sig på to rækker, og nerverne vokser den vej, som banes af cellerne omkring dem.

Kropsforme foster trin 1
© Shutterstock & Lotte Fredslund

1. Stamceller vandrer som amøber

Stamcellerne skal vandre rundt og grundlægge organerne. Cellerne løsner membranen (grøn) i den ene side, så der vokser en boble ud. Boblen fæstner sig til underlaget, mens resten af cellen slipper taget og følger med boblen.

Kropsforme foster trin 2
© Shutterstock & Lotte Fredslund

2. Hjerteceller trækker sig på plads

For at danne hjertet skal to lag celler placere sig præcist over for hinanden. Det sikres, ved at hver anden celle (rød) producerer et bestemt stof. Cellerne trækker sig hen til den makker overfor, der er ligesom dem selv.

Kropsforme foster trin 3
© Shutterstock & Lotte Fredslund

3. Celler viser vejen for synsnerven

Når synsnerven vokser fra øjet til den bagerste del af hjernen, skaber de omgivende celler en vej for den. Nogle celler danner et tæt væv, der bremser nerven som en mur, mens andre danner et løst væv, som nerven kan vokse i.

Stræk får hudceller til at dele sig

Celler kan reagere på de mekaniske påvirkninger på forskellige måder. Hudens stamceller begynder eksempelvis at dele sig, når de bliver strakt. Det ses fx, hvis man tager på i vægt, og maven bliver større. Maveskindet bliver spilet ud, og for at det ikke sprænges, må der dannes flere hudceller, som kan dække hele maven.

Stamcellebiologen Mariaceleste Aragona, som nu arbejder på Københavns Universitet, viste i 2020 med forsøg på mus, at stamcellerne begynder at dele sig, omkring et døgn efter at huden er blevet strakt.

Endnu kender man ikke præcis den biologiske baggrund for, hvordan de mekaniske kræfter påvirker cellerne og eksempelvis får dem til at dele sig. Men fænomenet er blevet studeret nøje af blandt andet kinesiske forskere, som i 2015 forsøgte at finde ud af, hvorfor der dannes mere brusk i leddene, når knoglerne udsættes for mekanisk belastning.

Reaktionen er meget hensigtsmæssig, fordi brusken har en støddæmpende virkning og dermed kan minimere skader på bevægeapparatet under hård fysisk belastning.

Mekanisk belastning får leddene til at danne mere brusk, fordi trykket tænder for bestemte gener.

De kinesiske forskere fandt ud af, at når knoglestamceller udsættes for tryk, påvirker det på en eller anden måde cellekernen, så to gener, Rac1 og RhoA, bliver mere aktive. Den ekstra aktivitet af RhoA stimulerer dannelsen af nye knogleceller, hvorimod aktivering af Rac1 sætter gang i produktionen af brusk.

I dette tilfælde går de mekaniske kræfter altså hånd i hånd med generne, og det er sandsynligvis baggrunden for, at kræftceller er så farlige.

Kræftceller ignorerer andre celler

En grundlæggende egenskab ved alle raske celler i kroppen er en mekanisme kaldet kontakthæmning. Det betyder, at når celler vokser og efterhånden kommer til at ligge tæt op og ned ad hinanden, får den mekaniske påvirkning mellem dem deres celle­delingsprocesser til at blive bremset.

På den måde forhindrer kroppen, at celler fra to forskellige væv eller organer vokser sammen og gør skade på hinanden. Denne nyttige kontakthæmning kontrolleres af generne pRb og p53, som aktiveres ved mekanisk påvirkning. Men de to gener er også kendt som såkaldte onkogener, dvs. gener, som bliver kræftfremkaldende, hvis de rammes af mutationer.

Når mutationer sætter pRb eller p53 ud af kraft i en celle, svækkes cellens kontakthæmning. Derved vil den ikke længere lade sig bremse i sin vækst, hvis den støder ind i andre celler. Mange kræftceller har mutationer i netop disse to gener, og det er baggrunden for, at kræftsvulster spreder sig aggressivt i kroppen.

Forskerne spekulerer nu på, om de kan udnytte den nye viden om cellernes mekaniske påvirkning af hinanden til at udvikle nye behandlinger. Måske vil det på et tidspunkt blive muligt at benytte apparater eller instrumenter, som skubber, trykker eller trækker i syge celler, så de opfører sig mere hensigtsmæssigt. Eller måske skal der bare et par dråber vand til på rette tid og sted, for at kroppen atter fungerer perfekt.