Et team af amerikanske forskere har fundet en måde at snyde en helt særlig gruppe af forsvarsceller på, når disse pludselig ikke fungerer korrekt. Det drejer sig om mikroglia, som normalt udgør centralnervesystemets frontlinje-forsvar mod blandt andet neurologiske sygdomme som Alzheimers syge. Når mikroglia-cellerne pludselig er dysfunktionelle og ikke varetager deres forsvarsfunktion, medfører det en øget risiko for at udvikle disse lidelser.
Genopretter vigtigt hjerneforsvar
Forskere fra University of California, Irvine, samt University of Pennsylvania, har med held udviklet en metode til at smide de defekte mikroglia-celler på porten og erstatte dem med raske og velfungerende donor-celler, så dette vigtige forsvar bliver genoprettet.
I tidsskriftet Journal of Experimental Medicine forklarer forskerne, hvordan de har formået at erstatte de dysfunktionelle mikroglia (værtsceller) med raske og normalt fungerende mikroglia (donorceller).
Men det har ikke været nogen let opgave, afslører de.
Gør brug af et kræftmiddel
”Der er et bump i vejen, fordi når først mikroglia udvikler sig i den del af hjernen, hvor de hører hjemme, giver de ikke afkald på den plads, de har indtaget. Dette blokerer effektivt for muligheden for at levere nye donorceller til at erstatte de dysfunktionelle mikroglia med. For at tilføre donor-celler er man nødt til først at fjerne værtscellerne og gøre plads”, forklarer Frederick C. Bennett, som er adjungeret professor i psykiatri ved University of Pennsylvania.
Her bliver det spændende, for det viser sig, at mikroglia for at kunne overleve afhænger af at modtage signaler fra såkaldte CSF1R-proteiner, der sidder på celleoverfladen. Disse signaler kan blokeres med et FDA-godkendt kræftmiddel, som hedder pexidartinib. Når mikroglia ikke længere får disse signaler, dør de. Det efterlader en ”åben dør” til at indsætte nye, raske donorceller som erstatning. Men det er ikke så enkelt endda.
Løsningen var muteret aminosyre
Kræftmedicinen dræber nemlig ikke kun værtscellerne men også donorcellene, så det er nødvendigt at standse behandlingen med kræftmedicinen, inden de raske celler sættes ind. Men når først medicineringen ophører, går værtscellerne i gang med at regerenere sig og fortrænge donor-cellerne. Så det er her, den store udfordring har ligget.
Den eneste løsning er altså at sætte denne mekanisme ud af spil, og til det formål har de amerikanske forskere benyttet sig af et særligt redigeringsværkstøj til gener. Ved hjælp af CRISPR-teknikken (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) er det lykkedes at skabe en aminosyre-mutation, som hedder G795A.
Denne mutation har forskerne tilføjet donor-mikroglia lavet af stamceller fra mennesker eller mus, og når disse donor-celler blev tilført sammen med pexidartinib, skete der noget yderst interessant.
Løste kritisk problem
”Vi opdagede, at denne ene lille mutation gjorde donor-mikroglia immune overfor medicinen, så det kun var værts-mikrogliacellerne, der døde”, forklarer Jean Paul Chadarevian, som er PhD-studerende ved University of California, Irvine, og en af hovedforfatterne til undersøgelsen.
Ved at benytte denne strategi er det muligt at udvikle nye mikroglia-baserede behandlinger mod en række forskellige neurologiske lidelser, muligvis i løbet af omkring 10 år, som er opstået i kølvandet på et defekt mikroglia-forsvar.