Vi designer den næste generation

Genredigerede børn er nu en realitet. Forskerne har for første gang udskiftet syge gener i fostre og formentlig også skabt babyer, der er resistente over for hiv. Men det er langtfra første gang, at vi har leget med vores børns genetik.

Et kromosom for meget. I 1968 foretog amerikanske læger en kromosomtest på fostervandsprøver fra en gravid kvinde, og under mikroskopet fandt de tre kopier af kromosom 21. Det var ét mere end normalen og et tegn på, at det ufødte foster led af Downs syndrom. Kort efter udførte lægerne for første gang nogensinde en abort baseret på en genetisk test.

Siden da er kromosomtests som denne, samt en række nyere metoder, blevet så udbredte, at antallet af børn født med Downs syndrom i flere lande er 50 procent lavere, end det ville have været uden testene.

Lægerne kan også gribe ind tidligere i fosterudviklingen. Fostre skabt via kunstig befrugtning kan gentestes, inden de bliver sat ind i moren, og syge fostre kan sorteres fra. Denne metode bliver desuden brugt til et andet formål. Nogle forældre fravælger fostre, som ikke er syge, men som har en uønsket genetisk sammensætning.

Nakkefoldsskanning

Under nakkefoldsskanningen måles tykkelsen på fosterets nakkefold. Er den over tre millimeter tyk (billedet til højre), har fosteret væsentligt større risiko for Downs syndrom.

© Science Photo Library

Muligheden for i den grad at styre næste generations gener har givet ophav til en heftig etisk diskussion – en diskussion, som i de sidste år er taget markant til på grund af banebrydende nye teknikker. Nu er lægerne ikke blot i stand til at sortere i fostrene. De kan aktivt udskifte eller ændre deres gener.

En af disse teknikker blev taget i brug i 2015. Her fik et befrugtet æg fjernet nogle af sine egne gener og indsat gener fra en donor. Det resulterede i 2016 i fødslen af en dreng, som reelt har tre biologiske forældre.

Og i 2018 nåede debatten nye højder, da en kinesisk forsker efter al sandsynlighed brugte genteknologien CRISPR til at give et par tvillinger en mutation, som gør dem resistente over for hiv. Denne teknik kan i sidste ende gøre det muligt for forældre at designe deres børn ned til mindste detalje.

Den kinesiske forsker He Jiankui (til højre) har formentlig som den første skabt genredigerede børn ved hjælp af genteknologien CRISPR.

© Shutterstock & VCG/Getty Images

Dreng har tre biologiske forældre

Et jordansk ægtepar havde i ti år forgæves forsøgt at få et barn. Da kvinden endelig blev gravid, blev glæden afløst af sorg, da fosteret døde under graviditeten. Det samme forløb gentog sig efterfølgende tre gange. Men så vendte lykken tilsyneladende, og i 2005 blev parret langt om længe forældre til en lille pige. Desværre viste det sig hurtigt, at noget var galt. Barnet led af en sjælden arvelig sygdom, Leighs syndrom, der forpurrer udviklingen af fosterets nervesystem. I en alder af kun seks år døde pigen. Parret fik også et andet barn, men tragedien gentog sig, og efter blot otte måneder døde barnet af den samme sygdom som sin storesøster.

Kimen til den arvelige sygdom lå i et muteret gen i morens såkaldte mitokondrier – små strukturer i cellerne, der skaber den energi, som cellen kører på. Mitokondrierne har 13 gener, som er uafhængige af de 46 kromosomer, der ligger i cellens kerne. Hos den jordanske kvinde havde en fjerdedel af mitokondrierne en sygdomsfremkaldende mutation – ikke nok til at gøre hende syg – men hos hendes børn havde stort set alle mitokondrierne mutationen.

I 2011 tilbød den amerikanske læge John Zhang det jordanske par et kontroversielt indgreb. Metoden, som aldrig før var testet på mennesker, kan skabe en ægcelle, som har alle morens kromosomer, men hvis mitokondrier kommer fra en rask donor. Herefter kan ægcellen befrugtes med farens sæd. Parret tog imod tilbuddet, og ni måneder senere, den 6. april 2016, fik de en dreng, der havde arvet 13 raske mitokondriegener fra en ukendt donor, og som efter al sandsynlighed ikke vil få Leighs syndrom.

Genteknologi

Den amerikanske læge John Zhang hjalp et jordansk par med at få en søn med raske mitokondrier.

© Courtesy of The New Hope Fertility Clinic

Nye teknikker kan blive udbredte

En lang række lande har ingen lovgivning, der forbyder udskiftning af mitokondrier i en ægcelle. Det gjaldt bl.a. Mexico, hvor John Zhang udførte indgrebet for det jordanske par. Storbritannien har som det første land aktivt tilladt behandlingen, og flere lande følger formentlig snart efter. Indtil videre er kun en håndfuld børn blevet skabt ved hjælp af teknikken, og det er svært at svare på, hvor udbredt den vil blive.

Forskerne regner med, at cirka et ud af 5000 børn bliver født med en sygdomsfremkaldende mutation i mitokondrierne – svarende til over 26.000 børn om året på verdensplan – så behandlingen bliver måske snart et almindeligt tilbud til forældre, især dem, som har en mitokondriesygdom i familien.

Udskiftning af mitokondrier vil ikke blive den første teknik, der går fra kontroversielt forsøg til standardtilbud. Det er for længst sket for en række teknikker, som har lagt en markant dæmper på forekomsten af Downs syndrom – et syndrom, der rammer omkring en ud af 700 nyfødte. Teknikkerne har ikke til formål at ændre generne hos fosteret, men blot at afgøre, om fosteret har syndromet. Derefter skal forældrene tage stilling til, om de vil have en abort eller ej.

Teknikkerne omfatter måling af fosterets nakkefold, måling af bestemte proteiner i den gravides blod og genetiske tests på fostervand, moderkagebiopsier eller den gravides blod.

Siden 1968: Skanninger og gentests afslører syndromer

I 1968 udførte læger for første gang en abort af et foster med Downs syndrom på basis af en kromosomtest foretaget på fostervandsprøver. Siden da har nye tests gjort diagnosticeringen nem og mere præcis.

  • Gentests afslører ekstra kromosom

    En række forskellige tests kan fastlå, om fosteret har et ekstra kromosom og dermed har fx Downs syndrom. Testene er traditionelt blevet foretaget på prøver fra fostervandet eller moderkagen, men fordi fosterets dna også er til stede i små mængder i morens blod, er det nu muligt at foretage testen på en almindelig blodprøve fra moren.

  • Blodprøve sladrer om syndrom

    Fosteret påvirker mængden af forskellige proteiner i morens blod, og forskerne har opdaget to proteiner, som kan afsløre, om fosteret har Downs syndrom. Hvis det ene protein, kaldet PAPP-A, er lavere end normalt, samtidig med at det andet protein, kaldet beta-hCG, er højere end normalt, har fosteret forøget risiko for kromosomfejl.

  • Tyk nakkefold er tegn på Downs syndrom

    Den såkaldte nakkefoldsskanning er en ultralydsundersøgelse, hvor jordemoderen eller sygeplejersken måler tykkelsen på en lille, væskefyldt fortykkelse i barnets nakke, også kaldet nakkefolden. Hvis nakkefolden er mere end tre millimeter tyk, har fosteret 15 gange større risiko end normalt for Downs syndrom. Når den endelige risiko skal udregnes, tages der desuden højde for andre faktorer som morens alder og bestemte proteiner i hendes blod.

  • FOR

    • Downs syndrom medfører næsten altid mental retardering i varierende grad plus en hyppig forekomst af hjertefejl, stofskifteproblemer, øget infektionsrisiko samt syns- og hørenedsættelse.

    • Barnets sundhedsmæssige udfordringer stiller særlige krav til omsorg, der er belastende for forældre og søskende.

    • De karakteristiske ansigtstræk, som følger med Downs syndrom – rundt, fladt ansigt og skrå øjenspalter – kan gøre det svært at blive accepteret af andre og derfor øge risikoen for psykiske lidelser.

  • IMOD

    • Selvom undersøgelser viser, at Downs syndrom medfører forringet livskvalitet hos børn og unge, tyder noget på, at mange alligevel lever et godt liv.

    • Fosteret begynder allerede at udvikle en hjerne omkring seks uger inde i graviditeten – altså før abortgrænsen. Dog udvikles sanserne først fra omkring uge 20, og evnen til at føle smerte opstår formentlig tidligst i uge 30.

I flere lande bliver metoderne tilbudt til alle gravide, og når testene viser, at fosteret har Downs syndrom, vælger cirka 90 procent af de gravide at få en abort. Dog har der i løbet af de seneste få år været en svag tendens til, at dette tal er på vej nedad.

Tendensen kan skyldes, at ny forskning i Downs syndrom har gjort den etiske debat mere nuanceret. Downs syndrom medfører en række fysiske og mentale lidelser, men forskeren Nora Shields fra La Trobe University i Australien har afsløret, at lidelserne ikke nødvendigvis sænker livskvaliteten.

Shields udførte en anerkendt trivselsundersøgelse af 75 børn og unge med Downs syndrom og fandt, at de trivedes lige så godt i skolen som raske børn, og at de også havde et næsten lige så godt forhold til deres forældre og til at klare sig selv. Generelt lå deres psykiske velvære en smule lavere end de andre børns, og når det kom til fysisk velvære og social kontakt med vennerne, var børn og unge med Downs syndrom markant mindre velfungerende end de raske børn.

Men problemerne var mest fremtrædende hos teenagerne. De yngre børn havde det på de fleste punkter mindst lige så godt som deres raske jævnaldrende kammerater. Spørgsmålet om, hvorvidt børn med Downs syndrom kan få et godt liv, er derfor langt mere kompliceret end tidligere antaget.

Forældre vælger deres ønskebarn

En anden teknik går et skridt videre end de velkendte tests for Downs syndrom. Den kan ikke blot spotte det ekstra kromosom, som forårsager Downs syndrom. Den kan finde en hvilken som helst mutation i fosterets dna. Og forældrene får mulighed for at fravælge fosteret, uden at moren på noget tidspunkt har været gravid.

Metoden kaldes ægsortering eller PGD – preimplantation genetic diagnosis – og den gør det muligt at undersøge dna’et hos et få dage gammelt foster, som er skabt ved kunstig befrugtning og har vokset i et labora-
torium. Lægerne udtager nogle ganske få celler fra et befrugtet æg, som har delt sig i cirka fem dage, og derefter benytter de forskellige genteknologiske analysemetoder til at lede efter kendte mutationer eller kromosomfejl. Forældrene kan få foretaget analysen på en række fostre og så ud fra resultaterne udvælge et eller flere fostre, som skal sættes ind i kvindens livmoder.

Siden 1990: Ægsortering fjerner fostre med genfejl

Vælg det bedste foster. En teknik kaldet ægsortering gør det muligt at undersøge fostres dna på et tidligt stadie og udvælge et foster med bestemte genetiske træk.

  • Genteknologi

    Foster gror i laboratoriet

    Fostre kan gro i en petriskål. Det er, præcis hvad der sker efter kunstig befrugtning – en teknik, som siden 1978 har resulteret i over otte millioner fødsler. Lægerne udtager først op mod 15 æg fra kvinden og befrugter dem i laboratoriet. Derefter vokser fostrene i nogle få dage, inden de sættes ind i kvindens livmoder. Efter fem dage har de befrugtede æg udviklet sig til fostre, som hver især indeholder omkring 100 celler.

  • Forældrene vælger foster

    På dette stadie – inden fosteret sættes ind i kvinden – er det muligt at udføre såkaldt ægsortering. Med en tynd nål suges nogle få af fostrenes celler ud, og resten af fosteret fryses ned. Lægerne analyserer cellernes gener, og forældrene kan så vælge, hvilket foster eller fostre der skal tøs op igen og sættes ind i kvindens livmoder.

  • FOR

    • Teknikken kan sikre, at forældrene sætter et raskt barn i verden i stedet for et, som ville lide af en alvorlig sygdom.

    • Nogle vil se det som en fordel, hvis de kan bruge ægsortering til at undgå uønskede egenskaber som lav intelligens, anlæg for alkoholisme eller aggressivitet.

  • IMOD

    • Ægsortering kan give en falsk sikkerhed, fordi teknikken ikke er fejlfri. Forældrene risikerer at fravælge et raskt foster og tilvæge et sygt.

    • Mange anser det for uetisk at udvælge fostre på baggrund af egenskaber, som ikke direkte har med sygdom at gøre.

I mange lande, bl.a. de skandinaviske, er ægsortering kun tilladt i nogle få tilfælde. Behandlingen er bl.a. tilladt, hvis fosteret har stor risiko for at lide af en genetisk sygdom. Det gælder, når forældrene bæ­rer på syg­doms­frem­kal­den­de mutationer og derfor ri­si­ke­rer at give samme sygdom videre.

I disse tilfælde tester lægerne kun for kendte, sand­syn­li­ge mutationer – det er ikke lovligt at teste for andre mutationer eller genetiske træk. Dermed kan forældrene ikke vælge et fos­ter ud fra egenskaber, der ikke er relateret til sygdom, fx udseende og køn.

Mange andre lande har imidlertid en løsere eller ingen regulering på området, og visse rejsebureauer har specialiseret sig i at arrangere ture til fx Georgien, hvor fertilitetsklinikker står klar til at udføre ægsortering. Her har forældrene mulighed for at udvælge deres ønskebarn.

Den britiske avis Daily Mail udførte i 2018 en undersøgelse af ægsortering i Storbritannien og afslørede, at flere fertilitetsklinikker tilbød forældrene at vælge barnets køn, selvom det er forbudt ifølge britisk lov. Flere hundrede par havde imidlertid betalt over 100.000 kroner for behandlingen, som derefter blev foretaget i udlandet.

Siden 2015: Transplantation erstatter dårlige gener med gode

Du har gener på kromosomerne i cellekernen. Og så har du gener i dine såkaldte mitokondrier. Nu har forskerne udviklet en teknik, der gør det muligt at skifte syge mitokondriegener ud med gener fra en rask donor.

  • Morens kromosomer flyttes til rask celle

    Kromosomerne i donorens æg fjernes, men mitokondrierne bliver. Kromosomerne fra morens æg indsættes i donorens æg.

  • Sammensat celle befrugtes

    Ægget, som nu bærer generne fra morens kromosomer og generne fra donorens mitokondrier, bliver befrugtet af farens sædceller.

  • Fosteret sættes ind i moren

    Det befrugtede æg vokser i nogle dage i laboratoriet. Lægerne kan nu teste, om indgrebet er lykkedes, og så sætte fosteret ind i morens livmoder.

  • FOR

    • Metoden kan kurere fostre, som ellers ville komme til at lide af en uhelbredelig og stærkt invaliderende nerve-, muskel- og blodsygdom.
  • IMOD

    • Mitokondrieudskiftning gør noget, som ikke vil kunne ske naturligt – det giver et barn tre biologiske forældre – og derfor rokker metoden grundlæggende ved vores forestilling om livet og os selv.

    • Barnet vil have tre biologiske forældre og dermed stå i en enestående familiemæssig situation, der kan gøre det svært at identificere sig med andre.

I USA har der også været eksempler på handicappede forældre, der ønsker at få et barn med det samme handicap, så barnet og forældrene kan spejle sig i hinanden. I 2002 fik et lesbisk par, hvor begge kvinder var døve, således befrugtet den enes æg med sæd fra en døv donor, og efterfølgende bad de lægerne om at udvælge et foster, der med stor sandsynlighed ville blive døvt.

Lægerne gjorde, som de blev betalt for, og parret fik et døvt ønskebarn. I et andet tilfælde fra 2006 ønskede et par, der begge var dværge, at få et barn, der ligesom dem selv også var dværg.

I mange lande er den slags forbudt, men til gengæld kan kvinder søge om tilladelse til at benytte metoden til at få et barn med en bestemt sammensætning af proteiner på sine celler. Det gør det muligt for barnet at donere fx stamceller til en anden med samme sammensætning.

Det kan være ønskværdigt, hvis kvinden allerede har et barn med en alvorlig sygdom, fx leukæmi, som kan kureres ved en stamcelletransplantation. I så fald udvælger lægerne et foster, som efter fødslen kan blive stamcelledonor for sin storebror- eller søster.

Forsker ændrer tvillingers gener

Indtil nu har forældre kun haft mulighed for at udvælge et foster blandt nogle få mulige eller udskifte de gener, som findes i fosterets mitokondrier. Men en ny teknik gør det muligt at tage et befrugtet æg og give det lige præcis de genetiske egenskaber, som forældrene ønsker. Teknikken kaldes CRISPR, og med den kan lægerne med stor præcision ødelægge bestemte gener eller rette eventuelle genfejl. CRISPR er i løbet af de sidste syv år blevet et uundværligt redskab for forskere, som vil undersøge celler eller dyr med bestemte egenskaber i laboratoriet.

Genteknologi

Hvad er CRISPR?

Genteknologien CRISPR kan slette en genetisk sygdom fra et foster. Men den kan også bruges til at ændre egenskaber som hårfarve eller risikoen for at blive overvægtig.

CRISPR kan potentielt skræddersy generne i en ægcelle. Og teknikken er desuden langt simplere og billigere end andre metoder til at ændre gener. CRISPR består af to grundlæggende dele. Den første er et rna-molekyle, hvis sekvens af rna-baser svarer til dnabaserne i det gen, som forskerne ønsker at ændre. Den anden er et protein ved navn Cas9, der er bundet til rna-molekylet og er i stand til at klippe en dna-streng midtover.

De to værktøjer sprøjtes ind i de celler, hvor genet skal ændres. Rna-molekylet fungerer nu som en guide, der opsøger genet, og Cas9 virker som en saks, der klipper genet over. Cellen prøver at sætte genet korrekt sammen igen, men det går ofte galt, så genet ødelægges og sættes ud af kraft. Det trick kan fx benyttes, hvis forskerne ønsker at eliminere et gen, som ellers ville forårsage sygdom.

Hvis forskerne i stedet ønsker at rette eller tilføje noget til et gen, kan de vælge at indføre et tredje element i deres CRISPR-værktøjskasse. Det er et lille stykke dna med den sekvens, som forskerne ønsker at indsætte i genet. Dette såkaldte donor-dna bliver indbygget i genet, efter at Cas9 har klippet genets dna midtover.

CRISPR kan bruges til at rette i gener, som er afgørende for barnets udseende, eller i gener, som påvirker risikoen for sygdomme, heriblandt psykiske lidelser og livstilssygdomme. Metoden er efter al sandsynlighed allerede blevet brugt til at skabe børn, som er resistente over for hiv, men de fleste forskere mener ikke, at CRISPR er klar til dette formål endnu.

For det første kan teknikken skabe uønskede mutationer, som skader barnet. For det andet kan den ved en fejl skabe børn, hvor kun nogle af kroppens celler er blevet genredigeret.

Debatten om brugen af CRISPR på menneskefostre har været heftig, siden teknikken blev opfundet. Derfor vakte det stor opmærksom, da biofysikeren He Jiankui fra Southern University of Science and Technology i Shenzhen, Kina, i november 2018 bekendtgjorde, at verdens første CRISPR-redigerede babyer netop var kommet til verden.

De to små piger, kaldet Lulu og Nana, er tvillinger og velskabte – og så er de højst sandsynligt resistente over for hiv takket være en mutation, som He og hans kolleger har indført i deres dna.

Hes udtalelser er endnu ikke bekræftet med sikkerhed, men mange forskere er ikke i tvivl om, at han taler sandt – og en foreløbig undersøgelse fra den kinesiske regering ser også ud til at pege i den retning.

En af bekymringerne blandt forskerne er, at CRISPR ved en fejl kan komme til at skabe andre mutationer i dna’et end den, som er ønsket. He indrømmer, at han fandt en enkelt u­øns­ket mutation i det ene af fostrene, men han mener, at mutationen er ufarlig. Andre fors­ke­re tvivler på, at den påstand er rigtig, fordi tidligere forsøg tyder på, at uønskede mutationer er forholdsvis hyppige.

Siden 2018: Gensaks giver fosteret nye egenskaber

Forskeren He Jiankui bekendtgjorde i 2018, at han ved hjælp af genværktøjet CRISPR havde skabt to piger med en muteret version af genet CCR5 – et gen, som spiller en vigtig rolle, når hiv inficerer kroppen.

  • Virus binder til receptor på celle

    Over 99 procent af klodens befolkning har en receptor kaldet CCR5 siddende på overfladen af deres immunceller. Hvis kroppen rammes af hiv, som potentielt kan forårsage aids, vil viruspartiklerne binde sig til CCR5 og dermed til immuncellerne.

  • Celle åbner op for virus

    Når hiv-partiklen har bundet sig til CCR5, begynder immuncellen at opsluge partiklen, som dermed kommer ind i cellen. Her frigiver hiv sit arvemateriale og begynder at reproducere sig selv. Virussen spreder sig så i kroppen og ødelægger immunsystemet.

  • Hiv kan ikke inficere cellen

    Ved hjælp CRISPR er det muligt at ødelægge det gen, som koder for CCR5-receptoren. Resultatet er et immunsystem, som er modstandsdygtigt over for hiv. Til gengæld er det muligt, at manglen på CCR5 gør kroppen mere sårbar over for andre sygdomme.

  • FOR

    • Med CRISPR kasserer lægerne ikke befrugtede æg med uønskede egenskaber, men retter i stedet æggets gener og lader det leve.

    • Mutationerne bag arvelige sygdomme kan rettes i det befrugtede æg, så det udvikler sig til en person, som hverken har sygdommen eller risikerer at give den videre til sine børn.

    • CRISPR kan i teorien også udføres på voksne mennesker og derved behandle genetiske sygdomme, der først opdages eller opstår senere i livet, som fx kræft eller muskelsvind.

  • IMOD

    • CRISPR kan i princippet bruges til at skabe designerbørn med alle tænkelige egenskaber som fx blå øjne, matematisk begavelse, høj empati eller stærke muskler.

    • Hvis CRISPR bruges til at ændre generne på et befrugtet æg, er der ingen vej tilbage, og de nye egenskaber vil også nedarves til kommende generationer.

Selv hvis CRISPR-teknologien var fejlfri, ville genredigering af menneskefostre have rejst en lang række spørgsmål. Hvornår er det etisk forsvarligt at ændre et barns gener? Er det fx forsvarligt, hvis barnet ellers med sikkerhed ville komme til at lide af en alvorlig sygdom såsom cystisk fibrose? Eller hvis barnet havde forhøjet risiko for at udvikle depression senere i livet? He udførte sit indgreb, fordi tvillingernes far var hiv-smittet.

Men det er meget usandsynligt, at pigerne ville være blevet smittet af faren, og derfor mener flere forskere, at Hes handling ikke kan forsvares etisk.

Endnu mere bekymrende er det, at He kan have banet vejen for et illegalt marked, hvor forældre kan få skræddersyet deres barn ud fra ønsker om fx hårfarve, øjenfarve og højde. CRISPR er en overraskende simpel teknik, og det er i dag muligt for alle og enhver at bestille det nødvendige udstyr på nettet til en relativt lav pris.

Video: Se forskerne gå i kødet på He Jiankui:

He Jiankui præsenterede sine resultater på en videnskabelig konference, og en række chokerede forskere stillede kritiske spørgsmål til hans metoder.

Læs også:

Down's syndrome
Dyr

Brevkasse: Findes der dyr med Downs syndrom?

0 minutter
Mennesket

Nu kan børn få printet nye ører

3 minutter
Hjernen

Forskere afslører 10 gener, der gør dig skizofren

4 minutter

Log ind

Fejl: Ugyldig e-mailadresse
Adgangskode er påkrævet
VisSkjul

Allerede abonnement? Har du allerede et abonnement på magasinet? Klik hér

Ny bruger? Få adgang nu!